|
|
|
||
|
Poslední úprava: Tomáš Pajl (18.04.2013)
|
|
||
|
Poslední úprava: Tomáš Pajl (18.04.2013)
Cíl kurzu: seznámit účastníky se současnými poznatky o struktuře a funkci jater, jejich změnách za patologických stavů a souvislostech s patogenezí a klinickými projevy nejčastějších jaterních chorob, o moderní diagnostice a léčbě jaterních chorob |
|
||
|
Poslední úprava: Tomáš Pajl (18.04.2013)
Sherlocková, S: Nemoci jater a žlučových cest Překlad, 11.vydání, 2004 ISBN 80-86703-00-2 |
|
||
|
Poslední úprava: Tomáš Pajl (18.04.2013)
Metody výuky: semináře Rozvrh povinně volitelného kurzu "Hepatologie" - ZS 2012/2013 vedoucí prof. MUDr. Jiří Horák, CSc. Počet hodin kurzu za semestr: 30 Místo konání: zasedací místnost I. interní kliniky 3. LF UK, FNKV, pav. N, 3. p. Den konání: čtvrtek, 16.00 - 18.30 hod. (může být pozměněno) Vyučující: prof. Horák, dr. Krátká, dr. Hendrichová, dr. Cieslarová Cíl kurzu: seznámit účastníky se současnými poznatky o struktuře a funkci jater, jejich změnách za patologických stavů a souvislostech s patogenezí a klinickými projevy nejčastějších jaterních chorob, o moderní diagnostice a léčbě jaterních chorob Program kurzu (tříhodinové semináře): 11. 10. Funkční morfologie jater. Exkreční funkce jater. Tvorba žluči. Ikterus a cholestáza 18. 10. Akutní jaterní selhání a chronická jaterní insuficience. Jaterní encefalopatie 8. 11. Biotransformační funkce jater. Xenobiotika a játra 15. 11. Portální hypertenze. Retence tekutin a ascites. Vztah jater a ledvin. Funkční renální selhání (tzv. hepatorenální syndrom) 6. 12. Metabolické choroby jaterní 13. 12. Viry a játra. Hepatitidy 20. 12. Alkohol a játra 3. 1. 2013 Cholestatické choroby jaterní 10. 1. 2013 Cholelitiáza a další choroby žlučových cest 17. 1. 2013 Játra a těhotenství. Mezioborová problematika v hepatologii. Preventivní opatření v hepatologii. Závěr kurzu Nepovinnou součástí kurzu je stáž v hepatologické poradně. Zápočet bude udělen za nejméně 80% účast v průběhu kurzu a úspěšné napsání zápočtového testu.
2.10.2012 Prof. MUDr. Jiří Horák vedoucí kurzu |
|
||
|
Poslední úprava: Tomáš Pajl (18.04.2013)
|
|
||
|
Poslední úprava: Tomáš Pajl (18.04.2013)
Hepatologie Sylabus povinně volitelného kurzu Prof. Jiří Horák
Obsah 1. Stručná patofyziologie jater 1.1. Struktura jater 1.2. Krevní zásobení jater 1.3. Jaterní funkce 1.3.1. Tvorba žluči 1.3.2. Jaterní funkce biotransformační 1.3.3. Jaterní funkce syntetické a regulační 1.3.4. Játra jako součást imunitního systému 2. Základní vyšetření hepatologického nemocného 2.1. Anamnéza 2.2. Obecná symptomatologie jaterních chorob 2.3. Fyzikální vyšetření v hepatologii 3. Pomocné vyšetřovací metody v hepatologii 3.1. Laboratorní vyšetření 3.2. Sonografie 3.3. Rentgenová vyšetření jater a žlučových cest 3.4. Jaterní biopsie a základní histologické nálezy 3.5. Laparoskopie 3.6. Elektrofyziologické vyšetřovací metody 4. Léčba hepatobiliárních nemocí 4.1. Obecná a dietní opatření 4.2. Farmakoterapie v hepatologii 4.2.1. Hepatoprotektiva 4.2.2. Substituční léčba 4.2.3. Imunosupresivní léčba 4.2.4. Detoxikace a eliminace 4.2.5. Antimikrobiální léčba 4.2.6. Léčba biliárních dyskinéz 4.2.7. Terapeutické užívání žlučových kyselin 4.2.8. Ostatní léky 4.3. Chirurgie jater a žlučových cest 4.4. Transplantace jater 4.5. Ostatní léčebné postupy 4.5.1. Intervenční radiologie a sonografie 4.5.2. Operativní endoskopie 4.5.3. Litotrypse rázovou vlnou 4.5.4. Balneoterapie 5. Hlavní hepatobiliární syndromy 5.1. Ikterus a cholestáza 5.2. Portální hypertenze a krvácení z jícnových varixů 5.3. Retence tekutin a ascites 5.4. Poruchy krvetvorby a hemokoagulace 5.5. Jaterní encefalopatie 5.7. Akutní jaterní selhání 5.8. Chronická jaterní insuficience 5.9. Hepatorenální syndrom (funkční renální selhání) 5.10. Biliární dyspepsie a kolika 6. Přehled hepatobiliárních chorob 6.1. Familiární ikterické stavy 6.1.1. Familiární hyperbilirubinémie nekonjugované 6.1.2. Familiární hyperbilirubinémie konjugované 6.2. Virové hepatitidy 6.3. Chronická autoimunní hepatitida 6.4. Poškození jater alkoholem 6.5. Toxické poškození jater 6.6. Metabolické a střádací nemoci jater 6.6.1. Steatóza 6.6.2. Reyeův syndrom 6.6.3. Hemochromatóza 6.6.4. Wilsonova nemoc 6.6.5. Deficit alfa-1 antitrypsinu 6.6.6. Jaterní porfyrie 6.6.7. Lipidózy 6.6.8. Glykogenózy 6.6.9. Amyloidóza 6.7. Jaterní cirhóza 6.8. Vrozené poruchy žlučových cest 6.9. Primární biliární cirhóza 6.10. Primární sklerotizující cholangitida 6.11. Bakteriální a parazitární onemocnění jater a žlučových cest 6.12. Cholelitiáza 6.13. Nádory jater a žlučových cest 7. Mezioborová problematika v hepatologii 7.1. Traumatické postižení jater 7.2. Játra v těhotenství 7.2.1. Jaterní léze typické pro graviditu 7.2.2. Jaterní onemocnění nespecifická pro graviditu 7.2.3. Těhotenství u preexistujících jaterních nemocí 7.3. Poškození jater u mimojaterních chorob 7.4. Chirurgické výkony u hepatologických nemocných 8. Preventivní opatření v hepatologii 8.1. Virové hepatitidy 8.2. Poškození jater alkoholem 8.3. Toxické poškození jater 8.4. Primární karcinom jater a žlučníku
HEPATOLOGIE 1. Stručná patofyziologie jater 1.1. Struktura jater Játra jsou nepárový orgán uložený pod pravou kopulí brániční. Z anatomického hlediska se dělí na větší pravý a menší levý lalok jaterní; toto dělení odpovídá též větvení portální žíly. Z hlediska chirurgického je významnější Couinaudovo dělení jater na segmenty, kterých je celkem 8 a podle nichž se provádějí jaterní resekce. Pod mikroskopem je dobře patrna zdánlivě lalůčkovitá struktura jater. Jaterní lalůček (lobulus) je ohraničen přiléhajícími portálními poli a v jeho středu se nachází centrální žíla. V moderní hepatologii byla však tato stará, na morfologickém vzhledu založená koncepce nahražena koncepcí acinární: jaterní acinus je funkční a morfologická jednotka, tvořená stopkou složenou z větévky portální žíly, jaterní tepny a příslušného žlučovodu obklopenou jaterním parenchymem zásobeným uvedenými cévami. Mikroskopicky je tedy středem jaterního acinu portální pole a jeho periférie je ohraničena centrálními žilami. Acinus je dále dělen na tři koncentrické zóny označované čísly 1 - 3, přičemž zóna 1 je periportální. Toto dělení odpovídá současným poznatkům o metabolické specializaci hepatocytů, dané jejich vzdáleností od portálního pole. Jaterní sinusoidy přivádějí směs arteriální a portální krve k jaterním trámečkům. Sinusoidy se liší od kapilár chyběním bazální membrány a přítomností Kupfferových buněk. Jejich výstelka je fenestrovaná, což usnadňuje výměnu mezi krví a hepatocyty. Mezera mezi sinusoidem a hepatocytem se nazývá Disseho prostor. Sousedící hepatocyty jsou navzájem spojeny desmosomy a dalšími strukturami, z nichž některé zajišťují metabolickou komunikaci mezi hepatocyty. Mezi sousedícími hepatocyty vznikají žlučové kanalikuly; naléhající část membrány hepatocytu se nazývá kanalikulární membrána. Hepatocyt je velká buňka o průměrném objemu 11000 fl a je tedy více než stokrát větší než erytrocyt. Větší žlučové cesty se spojují v pravý a levý jaterní žlučovod, které vytvářejí společný jaterní žlučovod. Od odstupu ductus cysticus hovoříme o choledochu, jenž ústí do dvanáctníku Vaterovou papilou. 1.2. Krevní zásobení jater Játry protéká v klidu asi 25% srdečního výdeje, z toho třetinu poskytuje jaterní tepna a zbytek portální žíla. Tepenná a portální krev se mísí v jaterních sinusoidech. Játra normálně extrahují méně než polovinu přiváděného kyslíku a jeho potřeba nemá vliv na průtok tepenné krve, který však stoupá při omezení průtoku portálního (autoregulace). Naopak při zvýšení tlaku v jaterních žilách průtok jaterní tepnou klesá. Průtok vrátnicovou žilou stoupá zejména po jídle. Krev teče v sinusoidech od portálního prostoru k centrální žíle. Průtok jednotlivými sinusoidy je regulován vtokovými a výtokovými sfinktery. Játra slouží jako významná zásobárna krve (kapacitní funkce jater), neboť obsahují 10 - 15% celkového krevního objemu. V Disseho prostorech vzniká lymfa, která je odváděna lymfatickými kapilárami a většími lymfatickými cévami k jaternímu hilu a dále do ductus thoracicus. 1.3. Jaterní funkce Nesčetné funkce jater lze z didaktických důvodů rozdělit na funkce exkreční, biotransformační, syntetické, regulační a imunologické, přičemž je zřejmé, že v řadě případů se tyto skupiny překrývají. Základem jaterní exkrece je tvorba žluči. 1.3.1. Tvorba žluči Tvorba žluči játry je aktivní proces, při němž se spotřebovává energie. Asi 60% žluči vzniká v důsledku sekrece žlučových kyselin kanalikulární membránou hepatocytu (část tvorby žluči závislá na žlučových kyselinách), zbytek je na sekreci žlučových kyselin nezávislý a je podmíněn zejména kanalikulární sekrecí bikarbonátu. Voda a ostatní složky žluči jsou secernovány převážně pasivně v důsledku osmotického gradientu. Na 1 ?mol secernovaných žlučových kyselin připadá asi 10 ?l vody. Dalšími kvantitativně významnými složkami žluči jsou sodík, chloridy, cholesterol, konjugovaný bilirubin, fosfolipidy a proteiny, zejména imunoglobuliny třídy IgA. Celkem vyprodukují játra zdravého člověka asi 600 - 1000 ml žluči za 24 hodin. Jaterní žluč je dále modifikována sekrecí některých látek a vody epitelem žlučových cest a resorpcí vody ve žlučníku, kde se žluč zahušťuje asi pětkrát. Ačkoliv malé množství žluči odtéká do střeva prakticky trvale, hlavním podnětem pro tok žluči je podání potravy, v jehož důsledku dochází k evakuaci žlučníku a současné relaxaci Oddiho svěrače. Tyto procesy jsou řízeny jemnou souhrou humorálních a nervových mechanismů, jejichž porucha se projevuje biliární dyskinézou a dyspepsií. Nadměrným ztrátám žlučových kyselin v důsledku sekrece žluči brání jejich enterohepatální cirkulace. Žlučové kyseliny jsou aktivně vstřebávány v distálním ileu, přiváděny portální krví k játrům a znovu secernovány na biliárním pólu hepatocytu. Kromě aktivního transportu v ileu jsou žlučové kyseliny vstřebávány i pasivně po celé délce tenkého střeva, tento mechanismus je však kvantitativně málo významný. Každá molekula žlučové kyseliny projde enterohepatální cirkulací asi šestkrát denně. Z mechanismu cirkulace žlučových kyselin vyplývají i možnosti její poruchy při patologických procesech postihujících terminální ileum, např. při Crohnově chorobě nebo v důsledku resekce tenkého střeva. Omezené vstřebávání žlučových kyselin v těchto situacích je hlavní příčinou charakteristických průjmů. Naopak zásahu do enterohepatální cirkulace žlučových kyselin se využívá i terapeuticky: perorálním podáváním nevstřebatelných syntetických pryskyřic (cholestyramin, colestipol), které na sebe váží žlučové kyseliny a vedou tak k jejich eliminaci z organismu, je enterohepatální cirkulace žlučových kyselin porušena a játra je pak musí zvýšenou měrou syntetizovat de novo. Protože výchozím metabolitem pro syntézu žlučových kyselin je cholesterol, využívá se popsaného léčebného postupu při hypercholesterolémii. Další indikací k přerušení enterohepatální cirkulace žlučových kyselin pomocí sorbentů je cholestatické svědění, v jehož patogenezi hrají žlučové kyseliny nepopiratelnou, byť dosud neúplně objasněnou úlohu.
1.3.2. Jaterní funkce biotransformační Játra přeměňují řadu xenobiotik i toxických endogenních látek v metabolity, které jsou poté v závislosti na svých fyzikálně-chemických vlastnostech z organismu vylučovány močí nebo žlučí. Obecně platí, že jaterní clearance organických látek stoupá se zvyšující se afinitou k tukům; výjimku z tohoto pravidla představují žlučové kyseliny a srdeční glykosidy. Nejčastějšími reakcemi první fáze jaterního metabolismu xenobiotik jsou oxidace, hydroxylace, redukce a hydrolýza. Vznikající metabolity jsou obvykle biologicky méně účinné než mateřská látka a mluvíme proto o bioinaktivaci či detoxikaci, ovšem v některých případech teprve jaterní konverze vytváří z látky inaktivní látku účinnou. Příkladem takové metabolické aktivace (bioaktivace) je chlorid uhličitý, z něhož ztrátou jednoho atomu chlóru vzniká aktivní radikál, odpovědný za známé toxické účinky tetrachlormetanu. Z běžně užívaných léků jsou takto aktivovány cyklofosfamid, 5-fluorouracil, cytarabin a imipramin. Některé produkty první fáze jaterního metabolismu jsou již natolik polární, že jsou bez dalších strukturálních změn vylučovány močí nebo žlučí. Většina látek však podstupuje druhou fázi jaterního metabolismu, v níž je vzniklý metabolit konjugován (s kyselinou glukuronovou, glutathionem, glycinem, taurinem aj. aminokyselinami, patří sem však i metylace, sulfatace, acetylace a glykosylace). Někdy se však jedná o pochody mnohem složitější, jako je např. vznik močoviny z amoniaku v Krebsově-Henseleitově cyklu. Obecně tak vznikají z látek nepolárních a tedy špatně ve vodě rozpustných látky polární, které jsou pak snadno vylučovány močí nebo žlučí. Žlučí jsou vylučovány zejména látky s molekulovou hmotností větší než 400. Čím je molekulová hmotnost látky vyšší, tím snáze se vylučuje žlučí. Konjugace s kyselinou glukuronovou zvyšuje molekulovou hmotnost o 177. Biotransformace propůjčuje xenobiotikům i polaritu: konjugací s kyselinou glukuronovou nebo glutathionem se vnáší do molekuly aniontová skupina, amoniová skupina naopak propůjčuje molekule vlastnosti kationtu. Polaritu u neelektrolytů, např. srdečních glykosidů, vytvářejí sacharidové zbytky. Do žluči jsou secernovány např. bilirubinglukuronidy, cholesterol, chloramfenikol, klindamycin, digitoxin, verapamil, propranolol, lidocain a nesteroidní antirevmatika. V tomto případě je funkce bioinaktivační úzce spjata s jaterní exkrecí. 1.3.3. Jaterní funkce syntetické a regulační Játra jsou hlavním či výlučným místem syntézy řady fyziologicky důležitých látek: albuminu, hemokoagulačních faktorů, lipoproteinů, glukózy, ale též cholesterolu, mastných kyselin a dlouhé řady dalších látek. Kromě toho slouží jako zásobárna vitaminů hlavně liposolubilních, ale i vitaminu B12 a stopových prvků (kadmium, chróm, kobalt, mangan, molybden, nikl, selén, zinek). Syntéza či uvolňování těchto látek jsou regulovány podle potřeb organismu, což lze zvlášť názorně demonstrovat na udržování normoglykémie. K regulačním funkcím jater ovšem patří i inaktivace hormonů a jiných působků, pokud se dostávají do krevního oběhu (steroidní a další hormony, eikosanoidy, bradykinin) a v širším pojetí i udržování metabolické homeostázy vnitřního prostředí regulací arteriální koncentrace ketolátek, aminokyselin, laktátu, neesterifikovaných mastných kyselin atd. a v neposlední řadě i funkce krevní zásobárny. 1.3.4. Játra jako součást imunitního systému Játra v důsledku své anatomické lokalizace představují vysoce účinný filtr, který očišťuje krev přitékající ze střeva od antigenů vnikajících do těla perorální cestou či vznikajících ve střevě činností střevních baktérií. Imunologické jaterní funkce zajišťují Kupfferovy buňky, které představují asi 30% všech neparenchymových jaterních buněk a tvoří 70% retikuloendoteliálního systému organismu. Pocházejí z krevní dřeně a do jater přicházejí jako krevní monocyty. Fagocytují cizorodé látky a částečky jako jsou viry, baktérie, endotoxin, denaturované bílkoviny apod. s pomocí nespecifického opsoninu zvaného fibronektin. Zřejmě se podílejí také na prezentaci antigenů T lymfocytům. Kromě toho produkují na různé podněty cytokiny jako je TNF, interleukin-1 a interferony, dále pak prostaglandiny a leukotrieny.
2. Základní vyšetření hepatologického nemocného Při vyšetřování nemocného s podezřením na jaterní onemocnění zachováváme principy obecně platné ve vnitřním lékařství. Zásadně přistupujeme k nemocnému s vědomím, že představuje komplexní bytost nejen s možným organickým onemocněním, ale též s psychikou obvykle zatíženou obavou z nemoci a řadou jiných starostí. Nezapomínáme na možnost, že kromě onemocnění jater může nemocný trpět dalšími dosud nediagnostikovanými chorobami, které mohou být závažnější než vlastní hepatopatie. Poškození jater, které dominuje v klinickém obraze, může být druhotné při nepoznaném základním onemocnění. Proto ani specialista by neměl pohlížet na nemocného jenom jako na další případ jaterního či jiného orgánového onemocnění a měl by mít jasnou představu o celkovém zdravotním a psychickém stavu nemocného. Teprve s touto informací lze zodpovědně přikročit k vlastnímu hepatologickému vyšetření. 2.1. Anamnéza V rodinné anamnéze pátráme po výskytu chorob jater a žlučových cest, nádorů, metabolických a endokrinních chorob a přenosných nemocí s možností jaterního postižení (virové hepatitidy, tuberkulóza). V osobní anamnéze hledáme údaje o prodělaných chorobách a způsobu jejich léčení, výkonech v celkové anestézii, krevních převodech a dárcovství krve, déledobém užívání léků, perorální antikoncepci, požívání alkoholu a dalších návykových látek, stravovacích zvyklostech, očkování proti hepatitidě, těhotenstvích a jejich komplikacích, kontaktech s infekčními chorobami a expozici hepatotoxickým látkám. 2.2. Obecná symptomatologie jaterních chorob Hepatobiliární choroby mohou dlouho probíhat zcela asymptomaticky a náhodná diagnóza dosud němě probíhající cirhózy či cholelitiázy je častá. U většiny nemocných však k rozvoji různých příznaků dochází. Z nich ale jen část ukazuje přímo na jaterní onemocnění, většina je nespecifická. Únava, pocit nevýkonnosti a zvýšená spavost jsou běžným steskem nemocných s chronickými hepatopatiemi. Nemocný se necítí spánkem osvěžen, dopoledne je obvykle schopen běžné činnosti, avšak odpoledne se dostavuje pocit silné únavy a potřeba spánku či alespoň ulehnutí. Přes pocit spavosti však nemocný spí obvykle špatně. Tyto příznaky nejsou projevem jaterní encefalopatie, i když se při ní také mohou vyskytnout. Ikterus (žloutenka) je žluté zabarvení kůže, sliznic a sklér. Může být provázen změnami barvy stolice a moče. Nemocný si někdy povšimne ikteru sám, jindy je na něj upozorněn okolím. O ikterických stavech pojednává odst. 5.1. Dyspeptické potíže jsou běžné a necharakteristické. Častá je plynatost, zácpa, pocity tlaku pod pravým podžebřím či v celém epigastriu s možnou závislostí na přívodu potravy. Běžné je i nechutenství. Biliární kolika je popsána v odst. 5.10. Sexuální poruchy se manifestují jako impotence a ztráta libida u mužů a poruchy menstruačního cyklu až amenorrhea u žen. Epistaxe, krvácení z dásní, spontánní tvorba petechií a hematomů a pomalá hemostáza jsou známkami poruchy hemokoagulace (odst. 5.4.). Zvětšování břicha v důsledku tvorby ascitu a otoky dolních končetin často přivádějí nemocného k lékaři. Vývoji ascitu obvykle předchází zvýšená plynatost (vítr předchází déšť - le vent avant la pluie). U déletrvající cholestázy si nemocní stěžují na svědění kůže, které se obvykle zhoršuje v noci a bývá nejsilnější na dlaních, předloktích a horní polovině trupu. Neuropsychické změny v rámci jaterní encefalopatie jsou popsány v odstavci 5.5. 2.3. Fyzikální vyšetření v hepatologii Již během prvního kontaktu s nemocným hodnotíme jeho psychický stav a orientaci, které mohou být změněny v důsledku jaterní encefalopatie. Při nejistotě diagnostikujeme její počáteční projevy některými jednoduchými zkouškami: flapping tremor (třepotavý třes) lze vyvolat u nemocného s ulnární abdukcí rukou v předpažení. V pozitivním případě se po chvíli objeví třes rukou, přirovnávaný k třepetání křídel ptáka. Konstruktivní apraxie se projevuje např. neschopností nemocného složit dle předlohy jednoduchý obrazec ze zápalek. Mezi další projevy jaterní encefalopatie patří roztřesené písmo a zpomalení jednoduchých početních úkonů. Nápadné bývají i změny habitu a poruchy výživy. Charakteristickým nálezem u pokročilé jaterní cirhózy je atrofie svalstva končetin, která - zvláště při zvětšení břicha ascitem - dodává nemocnému tzv. pavoučí vzhled. U mužů se nachází gynekomastie různého stupně. Typické jsou i změny kožní. Kromě ikteru, který je nejdříve patrný na sklérách a měkkém patře, jsou často přítomny projevy porušené hemokoagulace (petechie a sufuze, krev ve vestibulu nasi po epistaxi). Petechie jsou lokalizovány ponejvíce na bércích. U chronické cholestázy se mohou objevit xantelazmata na víčkách i v jiných lokalizacích. Nápadné jsou stopy po škrábání kůže při cholestatickém svědění. Charakteristický je vyhlazený, tzv. malinový jazyk a vzácnější karmínové zabarvení rtů (lakové rty) u jaterní cirhózy. Na dlaních hledáme palmární erytém. Jedná se o červené zabarvení obvodu dlaně, zejména pak thenaru a antithenaru, způsobené vazodilatací drobných cév. Podobnou patogenezi mají i pavoučkovité névy, tvořené rozvětvující se centrální arteriolou a jejími dilatovanými větévkami. Vyskytují se ponejvíce na prsou, ramenou, horní části zad a v obličeji. Nejsou však patognomonické pro jaterní choroby, neboť se objevují i v graviditě, u mladších dětí a často i bez jakékoliv zřejmé příčiny u osob zcela zdravých. Jejich zvýraznění signalizuje zvýšenou aktivitu nebo progresi choroby, naopak ústup je spojen se zlepšením jaterních funkcí. Někdy nacházíme na horních končetinách a trupu nepřesně ohraničená ložiska zvýšené pigmentace (tzv. jaterní skvrny) nebo naopak depigmentace (vitiligo). Nápadná hlavně u mužů bývá ztráta ochlupení. Na břiše si všímáme jizev po předcházejích operacích a známek kolaterálního oběhu, často málo nápadných. Klasické caput medusae se vyskytuje zřídka. Někdy lze u hubených či kachektických nemocných pozorovat vyklenutí břišní stěny zvětšenými játry, slezinou či jinými útvary. Při větším ascitu nacházíme vyklenutí břicha, měnící se s polohou. Častá je pupeční kýla. Menší výpotky diagnostikujeme u stojícího nemocného poklepem ve střední čáře; přechod poklepu bubínkového v poklep tlumený odpovídá hladině ascitu. Při nejistotě vyšetřujeme břišní undulaci: jednu ruku přiložíme dlaní na podbřišek a prsty druhé ruky poklepáváme na opačné straně podbřišku. Je-li přítomen ascites, cítíme v dlani náraz zvlněné tekutiny. Při pochybnosti nebo k průkazu malých výpotků provádíme abdominální sonografii. Fyzikální vyšetření jater je jen zdánlivě jednoduché. Palpačně se snažíme nalézt dolní okraj jater; nezvětšená játra nepřesahují oblouk žeberní v medioklavikulární čáře. Normální okraj jater je ostrý, u starších lézí může být zaoblený. U osob obézních či s pevnou břišní stěnou často nejsme schopni velikost jater palpací spolehlivě určit. V těchto případech se osvědčuje zkouška škrábáním, která je přesnější než poklep: přiložíme fonendoskop na levé epigastrium a prstem druhé ruky lehce škrábeme v horizontální rovině v pravém podžebří. Při postupu směrem kraniálním v místě jaterního okraje zvuk ve fonendoskopu zesílí. Polohu horního okraje jater lze určit pouze poklepem; je totožná s polohou bránice. U chronických jaterních lézí se někdy zvětšuje relativně více levý lalok. Jindy naopak vybíhá laterální část pravého laloku pod oblouk žeberní (Riedelův lalok). U atrofické jaterní cirhózy játra nehmatáme a poklepové jaterní ztemnění je zmenšeno. Nález vyjadřujeme nejlépe v cm průmětu jaterního na stěnu břišní v čáře medioklavikulární, který nemá být větší než 13 cm. Alternativně lze nález popsat takto: "játra nepřesahují oblouk žeberní, přesahují oblouk žeberní o x cm, dosahují x cm nad pupek" apod. Palpačně hodnotíme též konzistenci jater, která se často vyjadřuje ve čtyřech stupních: I. - normální měkká játra, II. - mírně zvýšená konzistence, která se nachází např. u nepříliš pokročilých chronických hepatitid, steatózy či při městnavé hepatopatii, III. - tuhá játra (typicky u cirhózy či těžké fibrózy), IV. - tzv. kamenná játra u rozsáhlejších jaterních malignit. Povrch jater je normálně hladký, zřetelné nerovnosti nacházíme u velkouzlové cirhózy a nádorů. Palpační bolestivost nacházíme u hepatitid, cholangitid a městnavých jater. Při poslechu můžeme nad játry vzácně slyšet třecí šelest při perihepatitidě nebo cévní šelest při rekanalizaci umbilikální žíly u portální hypertenze (Cruveilhier-Baumgartenův příznak). Zdravý žlučník nelze fyzikálním vyšetřením prokázat. Zánětlivě zvětšený žlučník hmatáme pod okrajem jaterním jako oblou bolestivou ovoidní rezistenci s dlouhou osou ve směru kraniokaudálním. Tvar rezistence však může být i hruškovitý či kulovitý. Zvětšení žlučníku bez známek zánětu při bezbolestně vzniklém ikteru svědčí pro tumor v oblasti distálního choledochu či hlavy pankreatu (Courvoisierovo znamení). K hepatologickému vyšetření patří též vyšetření sleziny. Normálně velká slezina není hmatná. Palpačně lze prokázat slezinu až tehdy, zvětší-li svůj objem asi třikrát. Palpujeme v inspiriu v levém podžebří u nemocného ležícího naznak a pokud slezinu neprokážeme, palpaci opakujeme v poloze nemocného na pravém boku s nohama přitaženýma k břichu a s levou rukou přiloženou na šíji. Přitom přistupujeme k nemocnému zezadu. Při nejistém nálezu se můžeme pokusit slezinu vyklepat, což je však obtížné a nepřesné a v době břišní sonografie zbytečné. Nález formulujeme např. "slezina naráží, dosahuje k oblouku žebernímu, přesahuje oblouk žeberní o x cm, dosahuje do úrovně pupku aj.". Na dolních končetinách hledáme otoky, které u jaterních chorob jsou zprvu perimaleolární a pretibiální, případně petechie jako známku trombocytopénie. Při větší retenci tekutin se otoky šíří na stehna, skrotum, do sakrální krajiny i výše (anasarka). 3. Pomocné vyšetřovací metody v hepatologii Řádně odebraná anamnéza a pečlivé fyzikální vyšetření ve většině případů umožní lékaři stanovit pracovní diagnózu, k jejímuž potvrzení či vyvrácení pak užívá pomocných vyšetřovacích metod. Ty podávají rovněž informaci o aktivitě jaterního onemocnění a funkčním stavu jater. Pomocné vyšetřovací metody je třeba indikovat racionálně a pokud možno cíleně s přihlédnutím k očekávanému přínosu nejen pro diagnózu, ale i pro terapii, prognózu a posudkové hodnocení, k zátěži pro nemocného i k ekonomickým aspektům.
3.1. Laboratorní vyšetření Používaná laboratorní vyšetření lze rozdělit na vyšetření základní, která by měla být provedena u každého hepatologického nemocného, a vyšetření výběrová, která jsou indikována pouze v určitých případech. Každé podobné rozdělení je ovšem věcí názoru a nemůže být chápáno jako dogma. Mezi vyšetření základní lze zařadit: sérovou koncentraci celkového a přímého bilirubinu, sérovou aktivitu alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy (ALP), gamaglutamyltransferázy (GMT), koncentraci celkové bílkoviny v séru a její elektroforézu, chemické vyšetření moči, povrchový antigen viru hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C a krevní obraz včetně počtu trombocytů. V hepatologii užívaná vyšetření výběrová jsou velmi četná a jejich výčet zde je omezen na vyšetření běžnější. V séru nebo plazmě to jsou koncentrace sodíku, draslíku, kreatininu, močoviny, koncentrace železa a vazebná kapacita pro železo, koncentrace ferritinu, alfa-fetoproteinu, ceruloplazminu, žlučových kyselin, porfyrinů, amoniaku, celkových a jednotlivých aminokyselin, fibrinogenu, cholesterolu, triacylglycerolů, lipoproteinu X aj. V moči se stanovuje např. koncentrace sodíku, draslíku a porfyrinů. Ze zkoušek hemokoagulačních je to zejména protrombinový čas, aktivita faktorů V a VII a před provedením jaterní biopsie ještě aktivovaný parciální tromboplastinový čas. Z vyšetření serologických je třeba jmenovat zejména HBe antigen a protilátku, HBc antigen a protilátku, protilátky proti viru hepatitidy A a to třídy IgM a IgA, Eriksonův či Paul-Bunnelův test, antimitochondriální a antinukleární protilátky, protilátky proti hladkému svalu a další. Interpretace výsledků zmíněných zkoušek je uvedena u příslušných syndromů či nozologických jednotek. Kromě uvedených vyšetření se pro diagnostiku komplikací, přidružených chorob a monitorování stavu nemocných samozřejmě používá mnoho dalších běžných i méně běžných laboratorních zkoušek, jejichž výčet zde nelze uvést. 3.2. Sonografie Sonografické vyšetření se v posledním desetiletí stalo pilířem klinické hepatologie. Mělo by být provedeno u všech onemocnění žlučových cest, akutních i chronických, při každém podezření na ložiskové procesy jaterní a u všech nemocných s chronickými, tj. déle než 6 měsíců trvajícími difúzními chorobami jater. V některých případech je potřebné i u akutních jaterních lézí. Ve zkušených rukou je jeho přínos značný. Největší význam získala sonografie v diagnostice cholecystolitiázy, kde je dnes prvním a obyčejně i definitivním zobrazovacím postupem. Kromě kamenů lze obvykle dobře hodnotit i stěnu žlučníku, která je u zánětů ztluštělá. Případné rozšíření žlučových cest je spolehlivou známkou biliární obstrukce. Extrahepatální žlučovody se nepodaří vždy dobře znázornit a sonografická diagnóza choledocholitiázy je možná jen u poloviny případů. Naproti tomu se často daří dobře zobrazit hlavu pankreatu a její příp. patologické změny (pseudocysty, tumory). Sonografie jater ukáže jejich tvar a velikost, přítomnost ev. dutin (cysty, abscesy) a cizorodé tkáně (primární i sekundární tumory). Velkým problémem je hodnocení vlastního parenchymu jaterního. Zatímco zkušený sonografista může vyslovit podezření na difúzní jaterní lézi (steatóza, cirhóza, chronická hepatitida), nelze podobný nález považovat za průkazný a je třeba jej ověřit jinými postupy. Sonografické vyšetření sleziny je suverénní metodou ke zjištění její velikosti a uložení. Velkým přínosem je i vyšetření portální žíly, které může ukázat její dilataci při portální hypertenzi, trombózu, invazi nádorem aj. Dopplerovské vyšetření portální cirkulace semikvantitativně informuje o průtoku krve portální žilou i o jeho směru, který v těžkých případech může být hepatofugální. Sonografii epigastria je vhodné provést před plánovanou jaterní biopsií, abychom zjistili příp. tvarové odchylky jater nebo přítomnost jaterního hemangiomu, který představuje kontraindikaci výkonu. Sonografie jako vyšetření neinvazivní a nemocného nijak nezatěžující nemá kontraindikací a lze ji libovolně opakovat. Její hlavní limitací je omezená výtěžnost u větší obezity a meteorismu. 3.3. Rentgenová a izotopová vyšetření jater a žlučových cest Nativní snímek břicha může ukázat rentgen kontrastní konkrementy, velikost jater a sleziny, kalcifikace slinivky a další významné nálezy. Je indikován převážně u akutních stavů. Perorální cholecystografie s použitím tablet Jopagnost ztratila v důsledku rozšíření sonografie svůj dřívější význam a dnes se prakticky neprovádí. Intravenózní cholangiografie Ultrabilem je vyšetřením obsolentním s nízkou výtěžností a dnes je prakticky opuštěna. Endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) je v současnosti hlavní zobrazovací metodou žlučových cest. Na kvalitních pracovištích se daří znázornit žlučovody téměř v 90% případů. Metoda je suverénní v diagnostice choledocholitiázy a jiných překážek ve žlučových cestách. ERCP lze doplnit výkony terapeutickými (papilotomie, vnitřní drenáž žlučovodů, litotrypse, dilatace stenóz aj.). Perkutánní transhepatální cholangiografie (PTC) je technicky jednodušší než ERCP a u biliární obstrukce s dilatovanými intrahepatálními žlučovody je její výtěžnost ještě vyšší. Naopak nerozšířené žlučové cesty se podaří znázornit pouze asi v 50% případů. Nevýhodou je invazivita vyšetření s možností krvácení nebo vzniku biliární peritonitidy. Proto se doporučuje provádět PTC těsně před plánovaným chirurgickým výkonem. Počítačová tomografie (CT) poskytuje velmi kvalitní obraz celých jater, žlučníku, slinivky a sleziny a to bez ohledu na případnou obezitu či meteorismus. Obvykle dobře znázorní ložiska cizorodé tkáně již asi od 5 mm a jejich vztah k různým strukturám. Je ovšem třeba zdůraznit, že - podobně jako sonografie - CT v ojedinělých případech i rozsáhlých jaterních malignit zcela selhává. Hlavní nevýhodou je vysoká cena vyšetření a radiační zátěž nemocného, takže se používá hlavně u podezření z nádoru a před plánovanými chirurgickými výkony. Vždy by jí měla předcházet sonografie. Arteriografie, ať už provedená jako celiakografie či selektivní arteriografie jater, se používá hlavně před plánovanými chirurgickými výkony jako jsou resekce jaterní ke stanovení operability a určení potřebného rozsahu výkonu. Celiakografie znázorňuje ve své venózní fázi portální řečiště včetně portosystémových kolaterál. Statická scintigrafie jater ztratila zavedením sonografie na významu. Ukáže velikost a tvar jater i sleziny a případné oblasti s defektním vychytáváním radiokoloidu. Nelze však rozlišit, zda defekt je způsoben např. cystou, abscesem nebo nádorem. Rozlišovací schopnost u ložiskových procesů činí asi 2 cm. Cholescintigrafie deriváty kyseliny dietylaminoimidazoloctové (EHIDA, DISIDA aj.) poskytuje informace jak o sekreci a toku žluči, tak o morfologii jater a žlučových cest. Je nejpřesnějším ukazatelem průchodnosti cystiku, znázorní i kontrakci žlučníku na potravinový či farmakologický podnět, příp. biliární píštěle a duodenogastrický reflux. S pomocí počítačového programu lze stanovit clearance použité látky. Cholescintigrafie přináší hodnotitelné výsledky do sérové koncentrace bilirubinu asi 200 ?mol/l. Stanovení podílu krve obcházejícího játra portosystémovými zkraty po intrarektálním podání izotopem značené látky určí procento zkratované krve. Výsledky je však zatím vzhledem k omezeným zkušenostem a obtížné standardizaci metody nutno považovat za orientační. 3.4. Jaterní biopsie a základní histologické nálezy S použitím výše uvedených invazivních a neinvazivních vyšetřovacích metod lze obvykle dospět k rámcové diagnóze difúzní nebo ložiskové jaterní léze, pro její přesné zařazení a tím i určení prognózy a patřičné terapie je však většinou nutné histologické vyšetření. U difúzních lézí jaterních se provádí obvykle biopsie necílená, která je indikována v následujících situacích:
Biopsii však neprovádíme tam, kde by její výsledek neměl žádný dopad na léčbu či posudkové hodnocení nemocného nebo tam, kde je diagnóza zřejmá (např. u rozvinuté jaterní cirhózy). U ložiskových procesů lze provést cílenou jaterní biopsii a to buď pod sonografickou kontrolou či při laparoskopii. Před výkonem je třeba vyšetřit hemokoagulaci nemocného (počet trombocytů, protrombinový čas a APTT) a je vhodné standardně provádět sonografické vyšetření. Za jednoznačnou kontraindikaci výkonu lze dnes považovat pouze poruchu hemokoagulace a jaterní hemangiom. Obvykle se užívá Menghiniho jehla, vzácněji jiné typy (TruCut, Vim-Silvermannova jehla). Jaterní biopsie je zatížena jistým rizikem (krvácení, biliární peritonitida, vzácně vznik nitrojaterní arteriovenózní píštěle). Mortalita se udává kolem 0,1 promile. Ačkoliv rozsah možných histologických nálezů u chronických jaterních lézí je značný, nejčastěji se setkáváme s několika poměrně dobře definovanými obrazy:
Popis ostatních histologických nálezů přesahuje rámec tohoto textu. 3.5. Laparoskopie V důsledku zavedení sonografie a počítačové tomografie indikací k provedení diagnostické laparoskopie v hepatologii výrazně ubylo a její význam je dnes zcela marginální. Velkou předností laparoskopie je možnost přímého pohledu na značnou část povrchu jater, žlučníku, sleziny, nástěnného peritonea a dalších orgánů s možností provést jejich cílenou biopsii a to jak vpichovou, tak pomocí klíštěk. Případné krvácení lze různými způsoby stavět, lze rozrušovat nitrobřišní adheze, odebrat k vyšetření ascitickou tekutinu i při jejím nepatrném množství aj. Nevýhodou vyšetření je jeho invazivita a špatná tolerance některými nemocnými. Ve zkušených rukou je komplikací málo, nejčastěji ještě intersticiální emfyzém v důsledku zakládání pneumoperitonea a ojediněle větší krvácení. O operativní laparoskopii pojednává odst. 4.3. 3.6. Elektrofyziologické vyšetřovací metody se v hepatologii užívají pro objektivizaci jaterní encefalopatie a sledování efektu její léčby. Elektroencefalografie (EEG) je v tomto směru metodou nejpoužívanější. Charakteristickým nálezem při jaterní encefalopatii je zpomalení frekvence a objevení se trifázických vln. Moderní přístroje umožňují barevné mapování elektrické aktivity mozku. EEG je metoda sice dosti citlivá, ale obtížně kvantifikovatelná. Vyšetřování evokovaných somatosenzorických potenciálů (EP) vizuálních či akustických dnes klasickou elektroencefalografii pomalu vytlačuje. Předností těchto metod je jejich relativní jednoduchost a snadná kvantifikovatelnost, na druhé straně vztah změn registrovaných EP a jaterní encefalopatie je stále předmětem diskusí. 4. Léčba hepatobiliárních nemocí 4.1. Obecná a dietní opatření Značná část nemocných s jaterními chorobami pociťuje únavu a proto spontánně omezuje svou tělesnou činnost. Ostatním doporučujeme fyzické šetření v závislosti na aktivitě jaterní léze, posuzované dle výše sérových aminotransferáz: čím jsou jejich hodnoty vyšší, tím jsme přísnější a při vzestupu aktivity aminotransferáz nad pěti- až sedminásobek horní hranice normálních hodnot již obvykle doporučujeme klid na lůžku. U jaterní cirhózy přihlížíme spíše ke stupni poškození jaterních funkcí, o nichž aktivita aminotransferáz ničeho nevypovídá. Pracovní zařazení cirhotiků lze nejlépe posuzovat s přihlédnutím k funkčním třídám dle Childa a Pugha (tabulka I). Nemocný ve třídě A může i léta vykonávat fyzicky nenáročnou práci, dlouhodobé zařazení do třídy B nebo dokonce C je však s pravidelným výkonem povolání neslučitelné. ???????????????????????????????????????????????????????????? Tabulka I. Funkční třídění jaterní cirhózy podle Childa a Pugha třída A B C prognóza dobrá horší špatná bilirubin (?mol/l) < 35 35 - 50 > 50 albumin (g/l) > 35 30 - 35 < 30 ascites 0 reverzib. ireverzib. encefalopatie 0 minim. zřetelná protrombinový čas norm. < 2,5 > 2,5 (s prodl.) Chirurgická mortalita (%) 3 - 10 10 - 30 50 - 80 ????????????????????????????????????????????????????????????
V praxi jsou dosti častým problémem případy lehkých jaterních lézí, kdy na lékaře bývá vyvíjen nátlak, aby dle subjektivních zájmů nemocného situaci buď bagatelizoval či na druhé straně posuzoval neúměrně přísně. Obecně lze říci, že nemocný i s lehkou jaterní lézí by neměl provozovat výkonnostní sport či vykonávat fyzicky těžké zaměstnání. Proti sportu rekreačnímu nemáme námitek. Nemocný by se měl vyvarovat většího konzumu alkoholu (úplnou abstinenci vyžadujeme jen u alkoholických jaterních lézí), práce s hepatotoxickými látkami (v praxi zejména organická rozpouštědla) a užívání hepatotoxických léků. U žen nedoporučujeme perorální kontraceptiva. Dieta u jaterních nemocí V naší laické i lékařské veřejnosti stále přežívají představy o jakési jaterní dietě, kterou je třeba přísně dodržovat u každé jaterní léze. Tyto názory vedou k dietám často bizarním: jednou je doporučována dieta převážně tvarohová, jindy zase velká množství libového masa, medu či glukózy. Dle některých tvrzení pak má mít příznivý účinek pouze glukóza chemicky čistá, která je ovšem velmi nákladná. Ve skutečnosti dieta, která by selektivně šetřila játra či dokonce by blahodárně působila na průběh jaterních nemocí, ať už akutních či chronických, dle současného stupně poznání prostě neexistuje. Naopak se ukázalo, že často doporučovaný nadměrný přívod sacharidů může mít nežádoucí účinky v podobě jaterní steatózy. Proto současné dietní systémy již žádnou "jaterní dietu" neznají. Pro většinu závažnějších chronických jaterních chorob je zcela vyhovující dieta šetřící, tj. č. 2 běžného dietního systému. Je ovšem třeba přihlížet k individuální toleranci a preferencím nemocných, kteří se v tomto směru navzájem značně liší. U akutních onemocnění (virová nebo toxická hepatitida) s nepříliš těžkým průběhem předepisujeme dietu jako při akutní pankreatitidě [standardizovaný dietní postup (SP) I či II dietního systému] nebo dietu "žlučníkovou", tj. č. 4. Tyto diety se liší zejména stupněm omezením tuků: SPI obsahuje 20 g, SPII 40 g a dieta č. 4 65 g tuků. Další úpravy diety provádíme dle stavu nemocného. Tak při jaterní encefalopatii omezujeme bílkoviny a to podle její závažnosti; při vyšším stupni jaterní encefalopatie perorální přívod bílkovin zastavujeme a podáváme nitrožilně speciální roztoky aminokyselin (Nutramin C a Nutramin VLI). Při retenci vody omezujeme přívod soli a v těžších případech i přívod tekutin (obvykle na 1000 ml/24 hodin). Je však třeba uvést, že cirhotici trpí často malnutricí a to zejména proteinovou. Lékař se tedy nachází v obtížné situaci - na straně jedné nemocný proteiny potřebuje k udržení alespoň vyrovnané dusíkové bilance, na straně druhé jejich přívod zhoršuje encefalopatii. Kromě již zmíněných speciálních roztoků aminokyselin se někdy doporučují podobně jako při chronické renální insuficienci i zde ketoanaloga esenciálních aminokyselin. Tyto přípravky jsou však neobyčejně drahé a jejich efekt není příliš zřetelný. Proteosyntézu můžeme podpořit časově omezeným podáváním anabolických steroidů. Pamatujeme však na hepatotoxické účinky 17-alkylovaných steroidů (přípravky perorální) a používáme tedy výhradně bezpečnějších přípravků aplikovaných parenterálně (Superanabolon či Decadurabolin v dávce např. 2x týdně 1 ampuli po dobu pěti týdnů apod.). Zvláštní kapitolu představuje úplná parenterální výživa v hepatologických indikacích. Používáme jí při akutním jaterním selhání, u závažné dekompenzace jaterní cirhózy, při krvácení z jícnových varixů a při těžkých cholangitidách. Její složení se musí řídit stavem a potřebami nemocného. Vzhledem ke sklonu k retenci tekutin musíme používat roztoků vysoce koncentrovaných, abychom nemocného nepřevodnili. Na rozdíl od starších názorů zde bez obav používáme i tukových emulzí (Nutralipid, Intralipid), které poskytují nejen velké množství energie v malém objemu, ale i esenciální mastné kyseliny. 4.2. Farmakoterapie v hepatologii 4.2.1. Hepatoprotektiva. Jedná se o nesourodou skupinu léčiv, která svými zásahy do intermediárního metabolismu i jiných funkcí hepatocytu mají zvyšovat regenerační schopnost jater, jejich rezistenci vůči různým škodlivinám či tlumit zánětlivé procesy. Jako součástí hepatoprotektiv se užívá vitaminů, aminokyselin, produktů intermediárního metabolismu, esenciálních fosfolipidů a látek rostlinného původu. Nejznámější z nich ukazuje tabulka II. Přehled u nás nejčastěji užívaných hepatoprotektiv je uveden v tabulce III. Hodnocení účinnosti hepatoprotektiv je velmi kontroverzní oblastí. Zatímco v pokusech na zvířeti bylo u řady z nich prokázáno ochranné působení proti různým hepatotoxinům a alkoholu, objektivní účinek klinický bývá hraniční až neprokazatelný. Naopak řada nemocných udává nejrůznější příznivé účinky subjektivní, často striktně vázané na určitý preparát obvykle zahraniční výroby. Je zde tedy zřejmý placebový efekt. Klinické užívání hepatoprotektiv vykazuje značné geografické rozdíly: zatímco u nás a v německy mluvících zemích jsou velmi populární, v anglosaské oblasti nejsou prakticky užívána a většina britských či amerických učebnic hepatologie se o nich ani nezmiňuje. Jejich podávání si však nemocní na lékaři často vynucují a není-li jim vyhověno, považují lékaře za nekompetentního nebo se domnívají, že na nich "šetří". Tyto pocity samozřejmě nepřispívají k vytvoření potřebné důvěry mezi pacientem a lékařem, důležité tím více, že se většinou jedná o onemocnění chronická, jejichž léčba trvá léta i desetiletí. K tomu je třeba přičíst skutečnost, že v řadě případů nedokážeme jaterní onemocnění účinně ovlivnit jinými prostředky a nemocný má pocit, že by měl být nějakým způsobem aktivně léčen. Navíc hepatoprotektiva prakticky nemají nežádoucích účinků a tedy ani kontraindikací. Souhrn těchto faktorů vysvětluje, proč jsou u nás tyto léky tak často předepisovány. ???????????????????????????????????????????????????????????? Tabulka II: Přehled nejznámějších složek hepatoprotektiv název funkce thiamin koenzym oxidativní dekarboxylace riboflavin koenzym přenosu vodíku pyridoxin koenzym v přeměně aminokyselin kobalamin přenos metylových skupin (koenzym) vitamin C koenzym v redoxním systému niacin koenzym při přenosu vodíku kys. listová přenos metylových skupin (koenzym) kys. pantotenová přenos acylů (koenzym) biotin karboxylace (koenzym) kys. orotová prekurzor uridinu a cytidinu cystein součást redoxního systému žluč. kyseliny detergens, trávení tuků větvené AK metabolismus svalu, zdroj dusíku cholin prekurzor acetylcholinu methionin donátor metylových skupin kys. thioktová oxidativní dekarboxylace vitamin E redoxní systém, antioxidans silymarin stabilizace buněčných membrán ???????????????????????????????????????????????????????????? Tabulka III: Nejčastěji používaná hepatoprotektiva Flavobion (Legalon), Catergen, Hepabene, Lipovitan, Thioctacid, Aicorat, Essentiale Forte Hepatofalk. Falkamin, Heparegen, Orotofalk ????????????????????????????????????????????????????????????
Celkově lze zaujmout k používání hepatoprotektiv následující stanovisko:
4.2.2. Substituční léčba U závažnějších hepatobiliárních poruch může dojít v důsledku malabsorpce ke karenčním stavům a to zejména liposolubilních vitaminů a kalcia. Při jejich substituci pamatujeme na možnost předávkování a u vitaminu A i přímé hepatotoxicity. Zejména u alkoholiků jsou v důsledku malnutrice časté i karence dalších vitaminů (B, C, kyselina listová), které je pak třeba dodávat v lékové podobě. 4.2.3. Imunosupresivní léčba U autoimunitních chronických hepatitid a aktivních cirhóz je indikována imunosupresivní léčba. Nejvíce se osvědčilo podávání prednisonu, případně doplněné malými dávkami azathioprinu (Imuran). Léčbu zahajujeme např. 40 mg prednisonu a postupně klesáme k udržovacím dávkám, které činí obvykle 10 - 15 mg denně. V případě dobrého účinku hodnoceného klinicky a dle aktivity aminotransferáz můžeme přejít na obdenní podávání. Potřebnou dávku prednisonu lze snížit přidáním azathioprinu v dávce 50 - 100 mg denně. Samotný azathioprin se neosvědčil, podobně jako další imunosupresiva užívaná při transplantacích orgánů (cyklosporin). Léčba musí být dlouhodobá a pokusy o její ukončení pozvolné, avšak i pak dochází často k recidivám. V některých případech nelze léčbu ukončit vůbec. Vzhledem k závažným nežádoucím účinkům při dlouhodobém podávání se vždy snažíme nalézt nejnižší účinnou dávku prednisonu. Léčba vyžaduje důvěru, trpělivost a dobrou spolupráci nemocného a lékaře.
4.2.4. Detoxikace a eliminace U Wilsonovy choroby je lékem volby penicilamin, který váže měď a je spolu s ní vylučován převážně močí. Podávání zahajujeme dávkou 1000 mg, dlouhodobá udržovací dávka činí kolem 750 mg denně. Současně s penicilaminem je třeba podávat pyridoxin. Penicilamin má četné nežádoucí účinky (proteinurie až nefrotický syndrom, ageusie, trombocytopénie, leukopénie aj.), které někdy vedou k předčasnému ukončení léčby. Od podávání penicilaminu v ostatních hepatologických indikacích bylo obecně upuštěno. Náhradním lékem v případě nesnášenlivosti je trietylén tetramin (trientin). K odstranění nadbytečného železa u hemochromatózy se v případech, kdy je kontraindikována léčba krevními odběry, používá desferioxamin (Desferal). Jeho nevýhodou je vysoká cena, malá účinnost a nutnost parenterálního podávání. Nověji se užívá také perorálně podávaný chelát deferipron (Ferriprox). U cholestatického svědění lze dosáhnout zvýšené eliminace pruritogenních látek přerušením jejich enterohepatální cirkulace podáváním syntetických pryskyřic (odst. 1.3.1.) nebo enzymatickou indukcí. K indukci příslušných jaterních jaterních enzymů, zejména cytochromu P450, se užívá nejčastěji fenobarbitalu, i když podobný účinek má řada dalších látek (rifampicin, sodanton a jiná antiepileptika, hypnotika). 4.2.5. Antimikrobiální léčba Akutní hepatitidy mají tendenci k spontánnímu vyléčení a protivirová terapie se u nich neprovádí. Hepatitida A do chronicity nepřechází, avšak u chronických hepatitid typu B a C je dnes jediným opravdu účinným léčebným postupem podávání interferonu alfa. U chronické hepatitidy B se obvykle aplikuje tzv. pegylovaný interferon jednou týdně po dobu 4 - 6 měsíců, u hepatitidy C se pegylovaný interferon kombinuje s ribavirinem a léčba trvá léčba obvykle 12 měsíců. U chronické hepatitidy typu B se účinek projeví vymizením HBe antigenu asi ve třetině případů, HBs antigen vymizí zřídka. U chronické hepatitidy typu C lze úspěšnost podávání posuzovat pouze dle běžných klinických a laboratorních ukazatelů. Nežádoucí účinky jsou časté (horečky, myalgie, slabost, únava, anorexie, hubnutí, leukopénie a změny psychiky), avšak jen zřídka nutí léčbu předčasně ukončit. U hepatitidy B lze užít i perorálně podávaná analoga nukleotidů či nukleotidů jako je lamivudin, adefovir dipivoxil nebo entekavir. Při léčbě cholangitid se řídíme běžnými principy podávání antibiotik. Do žluče pronikají dobře ampicilin, chloramfenikol, tetracyklin, klindamycin, metronidazol a některé cefalosporiny. U protozoálních infekcí užíváme příslušná chemoterapeutika (např. metronidazol u lambliázy a amébiázy). 4.2.6. Léčba biliárních dyskinéz V léčbě funkčních potíží biliárních se uplatňuje řada látek s různým mechanismem účinku: choleretika - látky zvyšující tvorbu žluči (síran hořečnatý, žlučové kyseliny, rostlinné extrakty - folia boldo, kombinovaný preparát Cholagol, Fel tauri); cholekinetika - látky vedoucí ke kontrakci žlučníku (síran hořečnatý, hořečnaté minerální vody - Mlýnský pramen); spazmolytika - papaverin, Palerol, No-Spa, Baralgin, Cholaspan; látky s kombinovaným účinkem - hymecromon (Isochol, účinek choleretický a selektivně spazmolytický v oblasti Oddiho svěrače). S výjimkou spazmolytik je účinnost uvedených léků velmi individuální a u řady nemocných se nedaří dosáhnout úlevy žádným z nich. 4.2.7. Terapeutické užívání žlučových kyselin Dlouhodobé perorální podávání některých žlučových kyselin se osvědčilo v léčbě cholesterolové cholecystolitiázy. Zvýšená koncentrace žlučových kyselin ve žluči zabraňuje růstu cholesterolových kamenů a kameny již vytvořené rozpouští. Klinicky se užívá kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Předpokladem úspěšné léčby je funkční žlučník, čistě cholesterolové konkrementy do velikosti 20 mm a dobrý stav jater. Léčba trvá alespoň 6 měsíců a u správně indikovaných případů je účinná asi ve 40%, ovšem asi u pětiny z nich dochází po vynechání léku k recidivě litiázy, takže je třeba léčbu opakovat. Při choledocholitiáze se léčba žlučovými kyselinami neosvědčila. Vzhledem k omezené účinnosti, finanční náročnosti i nemožnosti ovlivnit nemocný žlučník je perorální cholelitolýza indikována pouze u zlomku nemocných s cholelitiázou. Další indikací podávání kyseliny ursodeoxycholové je primární biliární cirhóza i jiné příčiny chronické cholestázy. Podávání UDCA zde zlepšuje histologické i laboratorní nálezy a také zpomaluje progresi choroby; bylo prokázáno oddálení nutnosti transplantace. 4.2.8. Ostatní léky Antimalarika (Delagil) v nízkých dávkách (např. 125 mg jednou týdně) se užívají v léčbě pozdní kožní porfyrie. 4.3. Chirurgie jater a žlučových cest Hlavními chirurgickými výkony na játrech jsou různé typy resekcí. Funkční anatomie jater rozeznává osm segmentů (viz odst. 1.1.), které mohou být resekovány zvlášť či v různých kombinacích. U některých případů portální hypertenze je indikováno založení portosystémové spojky. Dnes se chirurgicky zakládané spojky téměř neprovádějí a pokud ano, pak se obvykle užívá distální splenorenální anastomóza, při níž se v. lienalis spojuje s levou ledvinovou žilou. Klasické typy spojek (portokavální koncem ke straně či stranou ke straně) se již neužívají. Zdaleka nejčastějším výkonem na žlučových cestách je cholecystektomie. V důsledku zlepšení chirurgické techniky a profylaktického podávání antibiotik je dnes cholecystektomie ve zkušených rukou výkonem bezpečným s dobrými výsledky i u starých a jinak zvýšeně rizikových nemocných. Dalším významným pokrokem je zavedení laparoskopické cholecystektomie, která nahradila většinu klasických výkonů. Její hlavní předností je menší zátěž a rychlejší rekonvalescence nemocného. Z ostatních výkonů na žlučových cestách jmenujme alespoň choledochotomii, papilotomii, cholecystostomii a různé typy biliodigestivních anastomóz. I zde se stále více uplatňují metody operační endoskopie a perkutánní výkony. V podrobnostech odkazujeme na učebnice chirurgie. 4.4. Transplantace jater Vzhledem k tomu, že jaterní funkce nedokážeme účinně nahradit (neexistují klinicky použitelná umělá játra), je jedinou nadějí nemocných s nejzávažnějšími chorobami jater transplantace. Ta se v posledním desetiletí stala v řadě zemí z kdysi unikátního výkonu reálnou terapeutickou možností, standardně hrazenou zdravotní pojišťovnou nebo národní zdravotní službou. U nás je transplantační program jater velice kvalitní a celkově dobře dostupný. Hlavními indikacemi transplantace jater jsou závažné vrozené vady a metabolické poruchy postihující játra (atrézie žlučových cest, thesaurismózy, deficit alfa-1 antitrypsinu, Wilsonova nemoc aj.) a jaterní cirhóza jako konečné stádium řady jaterních onemocnění, nejčastěji chronických hepatitid, dnes ale často i alkoholového poškození jater. Spolu se zdokonalováním operační techniky a v důsledku zavedení imunosuprese cyklosporinem počátkem 80. let došlo k výraznému zlepšení výsledků, takže ve špičkových centrech jako je pražský IKEM činí dnes roční přežití po elektivní transplantaci jater více než 90%. Celkově lze říci, že chirurgická technika je pro úspěch jaterní transplantace klíčová, neboť rejekce nejsou časté a obvykle jsou zvládnutelné kortikosteroidy a dalšími imunosupresivy. Transplantace jater se dnes často provádí i u akutního jaterního selhání, které má při konzervativní léčbě stále vysokou mortalitu. Zde se dosahuje přežití kolem 60%. Za věc zásadní důležitosti je považováno správné načasování výkonu. U jaterních cirhóz a většiny ostatních chronických chorob se doporučuje transplantovat asi rok před očekávanou smrtí nemocného, neboť později se obvykle vyvíjí těžká malnutrice a poruchy imunity, které zhoršují vyhlídky nemocného na přežití. Ještě důležitější je načasování výkonu u akutního jaterního selhání, kdy je často nutné indikovat a provést transplantaci během několika hodin. Posléze je třeba zmínit auxiliární heterotopní transplantaci jater, při níž jsou játra příjemce ponechána in situ a játra dárce, obvykle chirurgicky zmenšená, jsou transplantována do podjaterní krajiny. Metoda je technicky jednodušší než transplantace ortotopní a její hlavní výhoda spočívá v tom, že při selhání štěpu zůstávají nemocnému jeho vlastní játra. Dosavadní nevelké zkušenosti jsou příznivé. Totéž platí o auxiliární transplantaci ortotopní. 4.5. Ostatní léčebné postupy Kromě léčby farmakologické a chirurgické je v léčbě hepatobiliárních onemocnění užívána řada dalších léčebných postupů a to z oblasti intervenční radiologie a sonografie, operativní endoskopie, litotrypse rázovou vlnou a balneoterapie. 4.5.1. Intervenční radiologie a sonografie Biliární drenáž. Podle toho, zda odváděná žluč odtéká mimo tělo či do střeva, rozlišujeme drenáž vnější a vnitřní. Při vnější drenáži se pod rtg či sonografickou kontrolou zavádí do žlučových cest nejprve silnější jehla, kterou se zavede ohebný vodič a po něm vlastní drén (obdoba Seldingerovy metody). Vnější drenáž je technicky jednodušší, obtěžuje však nemocného nezbytnou péčí o drén a systém jímání žluči i nutností zvýšeného přívodu tekutin, neboť ztráty tekutin žlučí je nutno hradit. Z těchto důvodů se zevní drenáže užívá jen v těch případech, kde nelze zavést drenáž vnitřní. Tu lze založit též perkutánně, obvykle se však dává přednost cestě endoskopické. Vnitřní drenáž nastoluje téměř fyziologické poměry v toku žluče a nemocného nijak neobtěžuje. Při delším trvání je však třeba vyměňovat drén, který se po čase zanáší. Mechanická či laserová litotrypse a disoluce žlučových kamenů. Pro litotrypsi užívá radiologie nejčastěji T-drénu, zavedeného při předcházejícím chirurgickém výkonu na žlučovodu. Stejnou cestou lze přivádět i roztoky, sloužící k přímému rozpouštění žlučových kamenů. K témuž účelu lze ovšem zavést do žlučových cest katetr perkutánní či endoskopickou cestou. Perkutánní cholecystolitotomie je nechirurgická metoda, při níž jsou odstraněny kameny ze žlučníku, který je ponechán in situ. TIPS (transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat). Pomocí speciálního instrumentária je v jaterním parenchymu vytvořena spojka mezi intrahepatální větví portální žíly a jaterní žilou, výkon je završen vložením stentu. TIPS se používá k portální dekompresi zejména u krvácejících jícnových varixů, ale také v léčbě refrakterního ascitu a ojediněle i při hepatorenálním syndromu. 4.5.2. Operativní endoskopie Principy perkutánní biliární drenáže, litotrypse a disoluce žlučových kamenů jsou popsány v předcházejícím odstavci, endoskopické výkony jsou však prováděny mnohem častěji. Endoskopická papilotomie je nejběžnějším výkonem operativní endoskopie v hepatobiliární oblasti. Duodenoskopem se zavede do Vaterovy papily papilotom, který na principu elektrodiatermie protne okraj papily a tím ji rozšíří. Tak lze dosáhnout odchodu konkrementů z choledochu a volného toku žluči v případech stenózy papily. Výkon lze doplnit mechanickou či laserovou litotrypsí nebo stažením konkrementu Dormiovým košíčkem. Stenózy papily i vyšších částí žlučového stromu lze rozšířit balónkovou dilatací. Postupy operativní laparoskopie jsou popsány v odstavci 4.3. 4.5.3. Litotrypse rázovou vlnou Tato původně v urologii zavedená metoda našla své místo i v léčbě cholelitiázy. Různými způsoby generovaná rázová vlna je fokusována na konkrement, který se rozpadá na malé úlomky. Ty buď samy odcházejí do střeva nebo jsou rozpouštěny při následném podávání žlučových kyselin. Metoda je použitelná u cholecystolitiázy, kde jsou její indikace, kontraindikace a výsledky podobné jako u perorální cholelitolýzy (odst. 4.2.7.), není však vhodná u litiázy mnohočetné. Chronické změny stěny žlučníku zůstávají ovšem neovlivněny. Při správné selekci nemocných je metoda účinná asi v 80%. Dnes se však užívá jen výjimečně.. 4.5.4. Balneoterapie Lázeňská léčba je u nás tradičně rozšířena a oblíbena. V oblasti hepatologie lze kromě roborujícího a psychoterapeutického účinku dosáhnout příznivého ovlivnění biliárních dyskinéz, stavů po proběhlé hepatitidě a dalších převážně funkčních potíží. U závažnějších organických nálezů (chronická aktivní hepatitida či cirhóza) lze očekávat pouze subjektivní zlepšení. Naopak je třeba varovat před neuváženou ordinací pitných kůr i dalších lázeňských procedur u cirhotiků, kde latentní sklon k retenci tekutin a obecně snížená tolerance zátěže mohou vést k dekompenzaci stavu. 5. Hlavní hepatobiliární syndromy Hepatobiliární choroby se klinicky projevují řadou odlišných syndromů, z nichž jsou pro tato onemocnění specifické pouze cholestáza a jaterní encefalopatie. Znalost patogeneze těchto syndromů je nezbytná při diferenciálně diagnostických úvahách. 5.1. Ikterické stavy a cholestáza Ikterem nazýváme žluté zabarvení kůže, sliznic a sklér, které se objevuje při vzestupu bilirubinémie asi nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot, tedy kolem 35 ?mol/l. Cholestáza znamená poruchu tvorby a sekrece žluči. Ikterus a cholestáza se mohou vyskytovat společně (např. u těžší parenchymatózní léze jater či biliární obstrukce) nebo izolovaně (např. hemolytický ikterus, cholestáza v preikterickém stádiu primární biliární cirhózy nebo při mírné stenóze Vaterovy papily). Diferenciální diagnostika ikterických stavů ať již s cholestázou či bez ní je běžným klinickým problémem, zatímco s izolovanou cholestázou se lékař setkává vzácněji. V praxi se osvědčuje následující jednoduché schéma, na jehož základě a s přihlédnutím k anamnéze a fyzikálnímu nálezu lze ikterického nemocného zařadit do některé ze tří základních skupin (ikterus prehepatální, hepatocelulární či obstrukční) a další vyšetřování potom vést již cíleně k objasnění příčiny ikteru. K tabulce je třeba dodat několik poznámek. Ikterus prehepatální je ve většině případů totožný s ikterem hemolytickým, i když sem patří např. též Gilbertův syndrom. Jeho odlišení od dalších dvou typů činí jen zřídka potíže. Naopak typy hepatocelulární a obstrukční (též zvaný posthepatální) se mohou do značné míry překrývat. U tzv. ikteru obstrukčního se etiologicky nemusí vůbec jednat o biliární obstrukci; ???????????????????????????????????????????????????????????? Tabulka IV. Diferenciální diagnóza ikterických stavů ?????????? typ ikteru prehepatální hepatocelulární obstrukční bilirubin celk. + až ++ + až ++++ + až ++++ přímý n + až +++ + až +++ ALT, AST n ++ až ++++ n až ++ ALP, GMT n n až ++ ++ až ++++ moč: bilirubin negat. + až ++++ + až ++++ urobilinogen negat. až + ++ až ++++ negat.až + barva stolice tmavá hypocholická acholická* cholesterolémie norm. n či snížená + až ++++ svědění kůže negat. vzácně často ???????????????????????????????????????????????????????????? + až ++++ = stupeň zvýšení, n = normální hodnota, ubg = urobilinogen; * acholická stolice se nachází jen při úplné biliární obstrukci, při obstrukci neúplné je stolice hypocholická či normocholická ??????????????????????????????? stejný nález se vyskytuje u intrahepatální cholestázy, která může být vyvolána hepatocelulárním poškozením (cholestatická forma hepatitidy, některé polékové reakce). Naopak u déletrvající biliární obstrukce se pravidelně vyvíjí hepatocelulární léze, která posléze může imponovat jako primární. Z uvedeného vyplývá, že přes svou nepochybnou klinickou užitečnost je uvedené dělení značně schématické a nevede vždy k jednoznačným závěrům. Dalším krokem ve vyšetřovacím algoritmu je sonografie epigastria. U ikteru hemolytického obvykle ukáže splenomegalii a normální nález na játrech, při biliární obstrukci dilataci žlučových cest a někdy zobrazí i příčinu uzávěru. Též u hepatocelulárních lézí poskytne sonografie řadu důležitých údajů, i když je třeba varovat před rozšířenou tendencí odečítat ze sonografického nálezu histologickou diagnózu. U biliární obstrukce doplňujeme obvykle sonografický nález ještě rtg kontrastním zobrazením žlučového stromu, ať již ERCP nebo PTC. U ikteru hemolytického provádíme hematologické vyšetření, u ikteru hepatocelulárního hledáme příčinu jaterní léze. 5.2. Portální hypertenze a krvácení z jícnových varixů Normální tlak v portální žíle činí kolem 7 - 10 mm Hg, tj. asi 10 - 15 cm vodního sloupce. Častěji se uvádí tzv. portosystémový gradient, který fyziologicky činí do 10 mm Hg. Vzestup tlaku nad dvojnásobek těchto hodnot znamená portální hypertenzi. Ta se dělí dle místa zvýšené cévní rezistence na portální hypertenzi: a) prehepatální, vznikající v důsledku obstrukce portální žíly. Je-li uzavřena pouze lienální žíla, mluví se o levostranné portální hypertenzi. b) intrahepatální, která se dále člení na hypertenzi
c) posthepatální, např. při trombóze jaterních žil a v širším smyslu i při pravostranné kardiální insuficienci nebo konstrikční perikarditidě. Trombóza velkých jaterních žil s klinickými důsledky se nazývá Budd-Chiariho sydrom. Může probíhat akutně s výraznou bolestivostí jater, náhlým vznikem ascitu a obvykle špatnou prognózou nebo chronicky, kdy je často zaměňován za dekompenzovanou cirhózu jaterní. V etiologii se uplatňuje primární polycytémie, myeloproliferativní syndrom, perorální kontraceptiva a cytostatika. Léčba je málo účinná, nejlepší výsledky přináší transplantace jater. Výši portální hypertenze lze s výjimkou případů hypertenze prehepatální a intrahepatální presinusoidální měřit katetrem zaklíněným v jaterní žíle (WHVP - wedged hepatic vein pressure). Déletrvající portální hypertenze vede ke vzniku kolaterálního oběhu. Preformovaná spojení mezi povodím portální žíly a systémovou cirkulací se rozšiřují a odvádějí část krevního toku, která takto obchází játra. Avšak ani veškerá krev protékající játry nepřichází v důsledku změn cévního řečiště do kontaktu s hepatocyty (intrahepatální portosystémové zkraty). Portosystémové spojky extrahepatální se otevírají v oblasti ligamentum teres včetně rekanalizace umbilikální žíly, v oblasti hemorrhoidálního plexu, parietoviscerálních adhezí peritoneálních a zejména v kardioezofageálním přechodu, kde vznikají jícnové varixy. Ty jsou lokalizovány hlavně v distální třetině jícnu, v oblasti kardie a někdy i fundu žaludečního. Nejpřesnější diagnóza je endoskopická, rtg vyšetření jícnu se v této indikaci užívá zřídka. Rozsah kolaterálního oběhu včetně spojek neviditelných při ezofagoskopii lze dobře znázornit arteriograficky. Jícnové varixy jsou klinicky významné jako potenciální zdroj krvácení. Ke krvácení z jícnových varixů dochází asi u 30% nemocných s jaterní cirhózou. Riziko krvácení nesouvisí s velikostí varixů, nýbrž s výší portální hypertenze. Krvácení z jícnových varixů je akutní život ohrožující stav: při prvním krvácení zmírá asi polovina nemocných a při opakovaných příhodách mortalita stoupá. Ke krvácení dochází často v terminálních stádiích chronické jaterní insuficience. Endoskopickou známkou hrozícího krvácení jsou červené skvrny na povrchu varixů, jinak však nelze příhodu předpovědět a zřetelný vyvolávající moment obvykle nenalezneme. Krvácení z varixů se manifestuje obvykle hematemezou s následnou melénou, někdy však - podobně jako krvácení do horní části GIT z jiného zdroje - šokovým stavem zprvu bez krvácení navenek. Zvracená krev bývá natrávená (vzhled kávové sedliny), při prudkém krvácení však může být i čerstvá. Meléna je tvořena silně zapáchající dehtovitou stolicí, výjimečně může při prudkém krvácení projít krev střevem jen slabě natrávená. Léčba krvácejících jícnových varixů má za cíl zastavit krvácení, stabilizovat krevní oběh nemocného a zabránit rozvoji jaterní encefalopatie. Zástavy krvácení lze docílit buď endoskopicky (sklerotizace či ligace krvácejících varixů), což je výkon nesnadný a často neúspěšný, nebo zavedením trojcestné balonkové sondy Sengstaken-Blakemoreovy. Pneumatickou kompresí varixů v distálním jícnu se obvykle podaří krvácení zastavit, čímž se získá čas potřebný pro stabilizaci krevního oběhu a opatření proti rozvoji jaterní encefalopatie (odstranění krve ze žaludku, projímadla, klyzmata, neomycin - viz odst. 5.5.). Vzhledem k nebezpečí slizničních dekubitů lze sondu s nafouknutým jícnovým balonkem ponechat in situ nejdéle 24 hodin. Před odstraněním sondy je vhodné povolit jícnový balonek a odsáváním žaludečního obsahu sledovat, zda nedochází k recidivě krvácení. Popsaný postup doplňujeme podáváním látek s vazokonstrikčním účinkem v portální oblasti jako je vazopresin a jeho analoga - glypresin (Remestyp) a somatostatin či jeho derivát oktreotid. Velmi účinnou možností je založení transjugulárního intrahepatálního portosystémového zkratu (TIPS). Chirurgická léčba krvácejících varixů je bez ohledu na druh výkonu (opichy varixů, transekce jícnu, akutní portální dekomprese založením portosystémové spojky) zatížena vysokou mortalitou a provádí se jen výjimečně. Po zvládnutí akutního stavu je třeba připravit terapeutický plán. Dnes nejběžnějším postupem je opakovaná sklerotizace či ligace jícnových varixů prováděná do jejich vymizení, k čemuž může být třeba 10 i více sezení. Léčbu lze doplnit o farmakologické snižování portálního tlaku betablokátory, jehož účinnost je však nízká. Založení některé z portosystémových spojek (obvykle distální splenorenální anastomózy) je vyhrazeno mladším nemocným s dobrými jaterními funkcemi. Zabraňuje sice účinně recidivě krvácení, je však samo zatíženo nezanedbatelnou mortalitou a nemocní jsou pak zvýšeně ohroženi jaterní encefalopatií. I zde se může dobře uplatnit TIPS. 5.3. Retence tekutin a ascites Sklon k retenci tekutin u nemocných s jaterní cirhózou je dobře znám. Na rozdíl od jiných edematózních stavů se obvykle nejdříve objevuje ascites a poté otoky dolních končetin. Vzácněji dochází ke vzniku anasarky. Patofyziologie vzniku ascitu u jaterní cirhózy nebyla dosud uspokojivě objasněna. Nepochybně tu hraje podstatnou roli portální hypertenze, které se někdy připisuje klíčový význam (tzv. overflow theory). Podle této teorie zvýšení portálního tlaku s omezenou možností odtoku portální krve vede k přestupu tekutiny z jaterních sinusoidů i kapilár splanchnické oblasti do dutiny peritoneální. Druhá teorie považuje za primární sníženou koncentraci plazmatického albuminu a následné změny systému renin-aldosteron (tzv. underfilling theory). Pokles onkotického tlaku krevní plazmy v důsledku hypalbuminémie vede podle této teorie cestou sekundárního hyperaldosteronismu k retenci tekutin, která se vzhledem ke zvýšené filtraci v portálním povodí projeví nejdříve jako ascites. Průtok krve ledvinami a glomerulární filtrace jsou udržovány renální tvorbou vazodilatačních prostaglandinů E2 a I2. V současné době se klíčová role při vzniku ascitu připisuje periferní vazodilataci v důsledku hromadění oxidu dusnatého, způsobující snížené plnění tepenného řečiště s následnou stimulací vazokonstrikčních mechanismů (ADH, renin - angiotenzin - aldosteronový systém, sympatikus). Výsledkem je retence sodíku a vody ledvinou. Kromě uvedených mechanismů zde hraje významnou roli i jaterní lymfatický systém: u cirhózy výrazně stoupá tok lymfy v ductus thoracicus, vyvíjí se lymfatická hypertenze a když dojde k překročení hranice tohoto kompenzačního mechanismu, lymfa přestupuje do dutiny peritoneální. Klinické příznaky jsou u malého ascitu minimální, nemocní si obvykle povšimnou zvětšování objemu břicha dle šatů. Větší ascites působí mechanické potíže včetně omezení ventilace v důsledku vysokého stavu bránice. Otoky dolních končetin se klinicky neodlišují od otoků kardiálního původu. Diagnóza většího ascitu nečiní s výjimkou obézních nemocných potíží (viz odst. 2.3.). Nejcitlivější metodou k průkazu ascitu je sonografické vyšetření. U každého prvně zjištěného ascitu je třeba provést probatorní punkci a tekutinu biochemicky, cytologicky a kultivačně vyšetřit (odst. 3.1.). Vyšetření je třeba opakovat i při recidivě ascitu. Za vůbec nejdůležitější vyšetření cirhotického ascitu je dnes považováno stanovení počtu leukocytů, které je nejcitlivější známkou dosti časté a zřídka správně diagnostikované spontánní bakteriální peritonitidy. Počty nad 250 granulocytů či 400 leukocytů v mikrolitru jsou diagnostické. Léčba cirhotického ascitu může být značně obtížná. Rychlost mobilizace ascitické tekutiny je velmi individuální a u řady nemocných nedosahuje ani 1000 ml/24 hodin. Proto u ascitu bez periferních otoků je nebezpečné pokoušet se o negativní bilanci vody přesahující uvedený objem. Vyšší diuréza zde má za následek dehydrataci nemocného se všemi nepříznivými důsledky. U nemocných s periferními otoky si můžeme dovolit razantnější diuretickou léčbu tak dlouho, než otoky vymizí. Omezujeme sůl v dietě a farmakoterapii zahajujeme kalium šetřícími diuretiky (spironolakton, amilorid, triamteren). Jejich účinek nastupuje pomalu a je mírný. Nedojde-li do týdne k vzestupu diurézy a poklesu tělesné hmotnosti alespoň o 3 kg, přidáváme hydrochlorothiazid nebo furosemid. Během léčby je třeba sledovat sérové koncentrace sodíku a draslíku. Vyvíjí-li se hyponatrémie nebo není-li léčebný účinek dostatečný, je nutno omezit přívod vody na 1000 ml/24 hodin. V případech mechanicky obtěžujícího tenzního ascitu je na místě provedení evakuační punkce. Při klasickém postupu se odebírají 2 - 4 litry ascitu a dále pokračuje popsaná diuretická léčba. Nověji se doporučuje totální evakuace ascitu - v jedné době se odebírá veškerá ascitická tekutina a současně se podává koncentrovaný roztok albuminu nitrožilně v dávce 6 - 8 g/l odstraněného ascitu. Lze užít i jiných náhražek krevní plazmy. S tímto postupem je zatím málo zkušeností a nedoporučuje se u nemocných s těžkou jaterní nebo renální insuficiencí. U některých nemocných ascites vzdoruje diuretické léčbě nebo se po evakuaci rychle doplňuje. Zde je indikováno založení TIPSu. Dříve užívaný peritoneovenózní zkrat podle LeVeena je dnes prakticky opuštěn. Dutina peritoneální se při něm spojí pomocí kanyly s jednosměrným ventilem s horní dutou žilou, takže se ascites trvale vrací do krevního oběhu. Vzhledem k tomu, že ascitická tekutina u cirhotiků často obsahuje tromboplastin a/nebo endotoxin, se u části nemocných vyvíjí syndrom diseminované intravaskulární koagulace, což omezuje užitečnost metody. Podobně je limitováno i provádění reinfúze ascitu. U spontánní bakteriální peritonitidy je zásadní včasná diagnóza. Na onemocnění je třeba myslet při náhlém vzniku jaterní encefalopatie, horečky či šokového stavu bez jasné vyvolávající příčiny. Etiologicky přicházejí v úvahu obvykle běžné střevní gram-negativní mikroorganismy. Na výsledek kultivace nelze čekat a je nutné okamžitě zahájit léčbu. Nejlépe se zde osvědčují cefalosporiny třetí generace (cefotaxim, ceftriaxon), stejného účinku však dosáhneme i chinolony jako je ciprofloxacin či norfloxacin. Při opakovaných atakách spontánní bakteriální peritonitidy u cirhotiků je na místě dlouhodobá profylaxe perorálním podáváním chinolonového antibiotika norfloxacinu, které se špatně vstřebává a velmi účinně potlačuje střevní gram-negativní flóru. 5.4. Poruchy krvetvorby a hemokoagulace U nemocných s pokročilejšími jaterními chorobami a zejména pak s portální hypertenzí je častým nálezem anémie, leukopénie a trombocytopénie a to buď současně (pancytopénie), izolovaně nebo v kombinacích (bicytopénie). Anémie je obvykle mírně makrocytární a to zejména u alkoholiků, kde je častý deficit kyseliny listové, následkem krvácení může však být i mikrocytární. Na úbytku formovaných krevních elementů se různou měrou podílí snížená krvetvorba v důsledku malnutrice a vitaminových karencí, hypersplenismus při portální hypertenzi, krevní ztráty při krvácení do GIT i jinam a v případě destiček i mírná konzumpční koagulopatie. Časté jsou i poruchy hemokoagulace. Jejich příčina spočívá ve snížené syntéze hemokoagulačních faktorů s výjimkou FVIII poškozenými játry, nedostatečném vstřebáváním vitaminu K při cholestáze a v trombocytopénii. Klinicky pozorujeme spontánní tvorbu petechií a ekchymóz, prodlouženou hemostázu a časté epistaxe. Laboratorně nacházíme prodloužení protrombinového času, trombocytopénii, prodloužení krvácivosti, při podrobnějším vyšetření pak snížení aktivity faktorů protrombinového komplexu (FV, VII, IX, X), urychlenou fibrinolýzu, dysfibrinogenémii, vzácněji i hypofibrinogenémii a řadu dalších změn. Léčebné ovlivnění popsaných poruch je málo úspěšné. U akutního jaterního selhání dochází k úplné úpravě, přežije-li nemocný příhodu. S výjimkou poruchy hemokoagulace při cholestáze, která dobře reaguje na parenterální aplikaci vitaminu K, lze změny u chronických jaterních nemocí upravit pouze dočasně a to podáním chybějících elementů nebo faktorů (krevní převody, destičkové koncentráty, kryoprecipitát, jednotlivé hemokoagulační faktory). Je zřejmé, že taková léčba se užívá pouze ve výjimečných situacích jako jsou chirurgické či stomatologické výkony. Splenektomie z důvodu hypersplenismu se neosvědčila. Naději na trvalou úpravu poskytuje pouze transplantace jater. 5.5. Jaterní encefalopatie Neurologicko-psychiatrické poruchy, ke kterým dochází v důsledku jaterních chorob, se souhrnně označují jako jaterní encefalopatie (JE). Obvykle se dělí dle klinického nálezu do čtyř stupňů: I. Mírná zmatenost, euforie nebo deprese, porucha pozornosti, iritabilita. II. Bradypsychika, letargie, zřetelné změny osobnosti, neadekvátní chování, intermitentní desorientace (obvykle v čase). III. Somnolence, neschopnost mentálních úkonů, dezorientace časem a/nebo místem, zřetelná zmatenost, amnézie, nesrozumitelná řeč. IV. Kóma. Diagnóza JE nečiní v pokročilejších případech potíží. V počátečních stádiích (tzv. subklinická jaterní encefalopatie) se dobře uplatňuje řádné fyzikální vyšetření a některé jednoduché zkoušky - test na konstruktivní apraxii (neschopnost nemocného složit ze zápalek prostý obrazec), test spojování čísel, tzv. flapping tremor, foetor hepaticus apod. Diagnózu lze potvrdit charakteristickým elektroencefalografickým nálezem či vyšetřením evokovaných potenciálů. Podle toho, zda se JE vyvíjí náhle či pozvolna, se hovoří o jaterní encefalopatii akutní či chronické. Další dělení přihlíží k předpokládané patogenezi JE a rozlišuje jaterní encefalopatii exogenní (při krvácení do GIT) a endogenní (bez zřejmé vyvolávající příčiny). Přes intenzívní výzkum nebyla dosud patogeneze JE uspokojivě objasněna. Je nepochybné, že se zde účastní zejména produkty bílkovinného metabolismu vznikající ve střevě činností baktérií (amoniak, tzv. biogenní aminy - oktopamin a fenyletanolamin, merkaptany, kyselina gama-aminomáselná), dále dysbalance plazmatických aminokyselin, mastné kyseliny s krátkým řetězcem a zřejmě i endogenní ligandy centrálních benzodiazepinových receptorů (endozepiny). JE představuje nejzávažnější složku širšího syndromu jaterního selhání a bezprostředně určuje prognózu nemocného. 5.7. Akutní jaterní selhání Tímto pojmem označujeme závažnou poruchu jaterních funkcí bezprostředně ohrožující život nemocného a vzniklou do 10 týdnů od začátku jaterního onemocnění bez preexistujícího poškození jater. Kromě jaterní encefalopatie mohou být u akutního jaterního selhání přítomny dále:
Léčba akutního jaterního selhání je komplexní a zahrnuje:
Přes lege artis prováděnou konzervativní léčbu je prognóza akutního jaterního selhání velmi špatná s mortalitou kolem 70 - 80%. Nejúčinnější současnou léčbou je urgentní transplantace jater (odst. 4.4.). 5.8. Chronická jaterní insuficience Pod tímto pojmem rozumíme těžkou poruchu jaterních funkcí, která vznikla u déletrvajícího jaterního onemocnění. Uvedený syndrom zahrnuje:
5.9. Funkční renální selhání (tzv. hepatorenální syndrom) Jedná se o progredující azotémii a oligurii s výraznou retencí sodíku, komplikující jaterní cirhózu s ascitem nebo akutní jaterní selhání. Patogenetickým podkladem jsou změny renální hemodynamiky se sníženým prokrvením ledvinné kůry, snad v důsledku změn v produkci prostaglandinů a tromboxanu. Ledviny jsou anatomicky normální a lze je úspěšně transplantovat. Koncentrace sodíku v moči je obvykle nižší než 5 mmol/l. Nemocní však neumírají v důsledku renálního selhání, nýbrž následkem selhání jaterního či krvácení z jícnových varixů. Prognóza je téměř vždy špatná, ojedinělé nemocné se podařilo zachránit urgentní transplantací jater. U některých nemocných lze vývoj hepatorenálního syndromu zvrátit aplikací terlipressinu. 5.10. Biliární dyspepsie a kolika Pojem biliární dyspepsie zahrnuje nepřesně vymezený soubor potíží jako je tlak až bolest v pravém podžebří, často provázený nauzeou a někdy i zvracením, případně plynatostí a zácpou, objevující se po požití tučných nebo aromatických jídel. V patogenezi se zřejmě uplatňuje tzv. dyskinéza žlučových cest. Potíže lze těžko odlišit od nepříjemných pocitů v pravém podžebří z jiné příčiny, zejména v důsledku rozepětí jaterního pouzdra a název je zřejmě opodstatněný pouze v těch případech, kdy jsou potíže nepochybně závislé na přívodu inkriminované potravy. Lépe objektivizována je bolest v důsledku náhlého uzávěru choledochu. Je způsobena zvýšením tlaku ve žlučovodech a jejich roztažením. Začíná pocitem plnosti v epigastriu provázeným nauzeou a vrcholí biliární kolikou, jejíž trvání je závislé na výši intraluminálního tlaku. Často vystřeluje do pravého boku a pod pravou lopatku. Bolest při uzávěru cystiku má podobné charakteristiky. Při tumorózním uzávěru žlučovodů se bolest obvykle nevyskytuje, přestože jejich dilatace může být extrémní. Intraduktální tlak je zde zřejmě v důsledku adaptace na pomalu vznikající uzávěr relativně nízký. 6. Přehled hepatobiliárních chorob 6.1. Familiární ikterické stavy Jedná se o vrozené poruchy jaterního metabolismu bilirubinu, vedoucí k hyperbilirubinémii a ikteru. Podle převažujícího typu bilirubinu se rozeznává hyperbilirubinémie nekonjugovaná a konjugovaná. 6.1.1. Familiární hyperbilirubinémie nekonjugované Gilbertův syndrom. Je ze všech familiárních hyperbilirubinémií zdaleka nejčastější, manifestuje se kolem puberty a jeho prevalence u mladých osob činí 5-8%. Celková bilirubinémie jen zřídka přesahuje 80 ?mol/l, přičemž méně než 20% činí bilirubin přímý. Ostatní laboratorní nálezy a jaterní histologie jsou normální. Ikterus je mírný, obvykle omezený na skléry a sliznice. Bilirubinémie charakteristicky silně kolísá, zvyšuje se po hladovění, velké fyzické námaze, operacích nebo horečce a při dlouhodobém sledování se u většiny postižených naleznou i hodnoty zcela normální. Vzestupu bilirubinémie po hladovění se využívá i diagnosticky ("hladový test"), zatímco hyperbilirubinémie při hemolýze se hladověním nemění. Naopak podání fenobarbitalu vede v důsledku enzymatické indukce k poklesu bilirubinémie. Většinou lze prokázat mírný deficit glukuronyltransferázy, někdy i lehkou hemolýzu nebo snížené vychytávání bilirubinu játry. Diagnózu stanovujeme per exclusionem, jaterní biopsii neprovádíme. Molekulárně biologické vyšetření může potvrdit diagnózu, běžně se však neprovádí. Prognóza je výborná. Crigler-Najjarův syndrom. Vzácný a závažnější I. typ je podmíněn úplným chyběním glukuronyltransferázy, manifestuje se ihned po narození vysokou nekonjugovanou hyperbilirubinémií v rozmezí 340 - 770 ?mol/l. Ostatní laboratorní nálezy a jaterní histologie jsou normální. Játra vůbec nevylučují bilirubin, takže žluč je bezbarvá. Postižené děti obvykle zmírají v důsledku poškození mozku (kernikterus) během prvního roku života. Fenobarbital je neúčinný. II. či Ariasův typ představuje částečný deficit glukuronyltranferázy. Bilirubinémie činí 100 - 340 ?mol/l a reaguje na podání fenobarbitalu. Neurologické komplikace se vyskytují prakticky jen při bilirubinémii nad 300 ?mol/l. 6.1.2. Familiární hyperbilirubinémie konjugované Dubin-Johnsonův syndrom. Je charakterizován převážně konjugovanou hyperbilirubinémií v rozmezí 50 - 250 ?mol/l a tmavým pigmentem v hepatocytech. Po perorálním či nitrožilním podání kontrastních látek se žlučovody neznázorní. Při bromftaleinovém testu dochází dochází k charakteristickému vzestupu eliminační křivky kolem 90. minuty. Podstatou syndromu je porucha jaterní exkrece. Prognóza je výborná. Rotorův syndrom. Je v mnoha ohledech podobný syndromu Dubin-Johnsonovu, játra však neobsahují pigment a nedochází ke vzestupu bromftaleinové křivky. Jaterní exkrece je obvykle zachována, je však snížena střádací schopnost jater. Onemocnění je benigní. Benigní familiární rekurentní cholestáza. Dochází zde k opakovaným atakám cholestázy intrahepatálního typu, které však spontánně bez následků odeznívají. 6.2. Virové hepatitidy Akutní virové hepatitidy jsou u nás tradičně předmětem infekčního lékařství a nebudeme se zde jimi proto systematicky zabývat. Internista se setkává téměř výhradně s virovými hepatitidami chronickými. Je třeba zdůraznit, že akutní virová hepatitida A může mít sice protrahovaný průběh s relapsy, avšak do chronicity nepřechází a nezanechává žádných následků. Virová hepatitida B je vyvolána malým virem patřícím k hepadnavirům. Inkubační doba činí 30 - 180 dnů. Většina případů akutní hepatitidy B se hojí bez následků, do chronicity přechází asi 10% nemocných. Naopak většina nemocných s chronickou hepatitidou B akutní fázi neudává, tj. onemocnění probíhá zprvu plíživě a jeho počátek není znám. Je objeveno buď náhodně nebo v důsledku nespecifických příznaků jaterního onemocnění (únava, myalgie, artralgie), někdy až ve fázi cirhózy a jejích komplikací. Fyzikální nález závisí na pokročilosti choroby. Laboratorně nacházíme kolísající vzestup aktivity aminotransferáz (ALT>AST) obvykle do 5násobku normy, aktivita ALP a GMT je normální či jen lehce zvýšená. Bývá mírné zmnožení IgG. Hyperbilirubinémie, hypalbuminémie a prodloužení Quickova času jsou známkami pokročilejšího onemocnění. Charakteristické jsou nálezy serologické: přítomnost povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBs Ag), v těžších případech s nepříznivější prognózou i HBe Ag, HBV DNA a aktivita DNA polymerázy. Histologické vyšetření je nezbytné ke stanovení pokročilosti procesu. Chronická hepatitida B je nepochybnou prekancerózou. Hepatocelulární karcinom vzniká častěji u mužů a obvykle až v terénu rozvinuté cirhózy. Léčebná opatření zahrnují poučení nemocného o povaze choroby a možnosti jejího šíření. Členové rodiny a sexuální kontakty by měli být sérologicky vyšetřeni a aktivně imunizováni. Případy s pozitivitou anti-HBe mají příznivou prognózu a kromě sledování a uklidnění nemocného nevyžadují léčbu. U prokázané chronické hepatitidy s pozitivitou HBV DNA je indikována léčba pegylovaným interferonem alfa (Pegasys, Pegintron) aplikovaným jednou týdně. Asi v polovině případů ustává replikace viru, což je provázeno vymizením HBe Ag, vzácněji i HBs Ag, snížením aktivity sérových aminotransferáz a následným zlepšením histologického nálezu. Léčba je však neobyčejně nákladná a je zatížena řadou nežádoucích účinků (odst. 4.2.5.). U cirhózy je indikována pouze ve stádiu Child-Pugh A..Alternativně lze . Virová hepatitida C (dříve non-A, non-B) se vydělila jako samostatná nozologická jednotka po izolaci etiologického agens patřícího k flavivirům. Přenos je převážně parenterální cestou (krevní transfúze, společné jehly u narkomanů, pohlavní styk se uplatňuje méně, významná část je "spontánní"). Inkubační doba činí 15 až 160, obvykle kolem 50 dní a onemocnění asi v 80% přechází do chronicity. Ukazuje se, že většina případů chronických hepatitid a cirhóz dosud považovaných za kryptogenní je způsobena chronickou infekcí virem hepatitidy C. U akutní hepatitidy C spočívá diagnóza v anamnéze, vyloučení hepatitidy A a B a průkazu HCV RNA metodou polymerázové řetězové reakce. Protilátky anti-HCV se objevují až později a někdy se u akutního onemocnění neprokáží vůbec, takže jejich přínos spočívá hlavně v identifikaci chronických případů. Nejméně u 20% nemocných s chronickou hepatitidou C se vyvine jaterní cirhóza. Ta ovšem vzniká pomalu a odhaduje se, že se obvykle vyvíjí až po více než 20 letech trvání infekce. Část chronických hepatitid C se ovšem spontánně uzdraví a to někdy i po letech. Nepochybnou komplikací chronické hepatitidy C je podobně jako u hepatitidy B vznik hepatomu. Léčba akutní hepatitidy C je symptomatická, chronická hepatitida C asi v polovině případů příznivě reaguje na podání pegylovaného interferonu spolu s ribavirinem. Hepatitida D (též Delta) je vyvolána tzv. Delta-virem. Může vzniknout jen u nemocných dříve nebo současně infikovaných virem hepatitidy B. V průměru postihuje asi 5% nosičů HBV, u nás zřejmě méně. Současná infekce (koinfekce) oběma viry probíhá pod obrazem akutní hepatitidy a přechází do chronicity jen ve 2% případů. Častější je superinfekce v terénu již probíhající infekce virem hepatitidy B, jejíž virulence není pro další klinický průběh podstatná. Ačkoliv se onemocnění může zhojit, obvykle přechází do chronické hepatitidy D. Ta má v 15% nepříznivý progredující průběh, většina nemocných však má jen minimální projevy a potíže. Diagnóza spočívá v průkazu anti-HDV protilátek třídy IgM či IgG v séru a může být potvrzena průkazem HDV RNA. Léčba interferonem je účinná jen přechodně, po jejím ukončení onemocnění obvykle recidivuje. Lamivudin je prakticky neúčinný. Hepatitida E je epidemické, enterálně přenosné onemocnění časté v rozvojových zemích. V Evropě se prakticky nevyskytuje. Chronický průběh nebyl doložen. K průkazu se užívá protilátek anti-HEV. HEV RNA lze prokázat pouze na počátku onemocnění, po třech týdnech je již obvykle negativní. 6.3. Chronická autoimunitní hepatitida U nás je poměrně vzácná, představuje pouze několik procent ze všech případů chronické hepatitidy. V její etiologii se předpokládá multifaktoriální genetická predispozice vedoucí za určitých okolností k autoimunitní reakci vůči periportálním hepatocytům. Reakce je zprostředkována cytotoxickými lymfocyty za účasti protilátek proti antigenům na povrchu hepatocytů. V séru nemocných se nacházejí orgánové autoprotilátky, např. proti jádrům, mitochondriím, hladkému svalu aj., které se uplatňují v diagnostice, zřejmě však nikoliv v patogenezi choroby. Nejčastěji jsou postiženy mladé ženy, ovšem nemoc se může objevit v kterémkoliv věku a u obou pohlaví. Asi třetina případů začíná pod obrazem akutní hepatitidy, většinou je však začátek nenápadný a nemoc může být diagnostikována až ve stádiu cirhózy. Obvyklá je anorexie, únava, amenorhea a ikterus, dále bolesti jater a horečka. Časté jsou mimojaterní projevy jako otoky kloubů a kožní exantémy. Laboratorně nacházíme mírné až střední zvýšení aktivity aminotransferáz, alkalické fosfatázy a koncentrace bilirubinu. Častá je polyklonální hypergamaglobulinémie, ponejvíce třídy IgG. Předpokladem diagnózy je průkaz výše zmíněných autoprotilátek. Léčba spočívá v podávání prednisonu, obvykle v kombinaci s azathioprinem. Běžné dávkování činí 10 mg prednisonu a 50 mg azathioprinu. U většiny nemocných se podaří dosáhnout remise a prodloužení přežití, které u neléčených případů činí po 5 letech asi 50%. Část nemocných však na léčbu nereaguje a jejich jedinou nadějí je transplantace jater. 6.4. Poškození jater alkoholem Alkohol představuje hlavní příčinu jaterních lézí ve vyspělých zemích. Korelace mezi konzumpcí alkoholu a mortalitou na jaterní cirhózu v populaci je tak silná, že lze z mortality na cirhózu usuzovat na prevalenci alkoholismu. Vznik alkoholické cirhózy je závislý na výši příjmu alkoholu a trvání jeho abuzu. U mužů konzumujících 40 - 60 g etanolu denně je riziko vzniku cirhózy šestkrát vyšší než při spotřebě do 20 g denně a při spotřebě 60 - 80 g stoupá riziko 14krát. Cirhóza se vyvíjí obvykle po více než 20 letech pití, takže ji diagnostikujeme většinou u čtyřicátníků, nemocní kolem 33 let však nejsou vzácností. Ženy jsou vůči toxickému účinku alkoholu citlivější než muži. Záleží na obsahu absolutního alkoholu v nápoji, nikoliv na jeho druhu nebo na způsobu pití. Etanol je vstřebáván již ze žaludku (asi 25%), zbytek z duodena a proximálního jejuna. K nejvyšším krevním koncentracím vede požití alkoholu nalačno, současný příjem potravy křivku krevních koncentrací výrazně snižuje. Etanol je metabolizován rychlostí kolem 100 mg/kg hmotnosti za hodinu, což odpovídá asi 0,1 promile za hodinu. Naprostá většina etanolu je metabolizována v játrech. Prvním krokem je oxidace na acetaldehyd, probíhající v cytosolu jaterní buňky pomocí enzymu alkohol dehydrogenázy. V mitochondriích je poté acetaldehyd oxidován na acetát pomocí aldehyd dehydrogenázy. Vzniklý acetát je uvolňován z jater do krve a je metabolizován v periferních tkáních na oxid uhličitý, mastné kyseliny a vodu. Kromě této cesty je malá část etanolu metabolizována v mikrosomálním etanol-oxidačním systému (MEOS), katalázou některých tkání a byly popsány i cesty neoxidativní. Přívod alkoholu zvyšuje poměr NADH/NAD v játrech a tím mění jejich redoxní stav. To má za následek inhibici glukoneogeneze a Krebsova cyklu, hyperlaktacidémii, inhibici oxidace mastných kyselin a zvýšení syntézy triacylglycerolů. Poslední dva uvedené mechanismy vysvětlují vznik alkoholové steatózy jater. Hlavní roli v patogenezi hepatotoxického působení etanolu hraje zřejmě acetaldehyd. První klinické projevy alkoholického poškození jater jsou obvykle nespecifické: anorexie, únava, zvracení, bolesti břicha, průjem, pokles hmotnosti. Řidčeji se onemocnění prezentuje ikterem, ascitem nebo krvácením do GIT. Často je však i pokročilá jaterní léze objevena náhodně u nemocného bez subjektivních potíží. Na možnost etylického poškození je třeba myslet u všech etiologicky nejasných difúzních lézí jater, i když nemocný abuzus popírá. Rozhoduje objektivní anamnéza. Rozlišují se následující formy alkoholického poškození jater: Alkoholová steatóza je první prokazatelnou jaterní lézí. Vyskytuje se až u 90% chronických etyliků a může vzniknout akutně u nemocných s masivním nárazovým přívodem alkoholu. Je reverzibilní a při abstinenci mizí během několika týdnů. Histologicky se jedná o velkokapénkovou steatózu s převážně centrolobulární lokalizací a minimální zánětlivou reakcí. Steatóza sama o sobě zřejmě nevede k významnějšímu ukládání vaziva v játrech. Alkoholová hepatitida postihuje asi 40% etyliků. Změny postihují opět zejména oblast kolem centrální žíly. Dochází k balonovité degeneraci a nekrózám hepatocytů se zánětlivým, převážně neutrofilním infiltrátem a pericelulární fibrózou. Často jsou přítomna Malloryho tělíska. V těžších případech vznikají přemosťující nekrózy, spojující oblasti centrálních žil. Prognosticky závažným nálezem je perivenulární fibróza, která se může vyvinout i bez hepatitidy a má výraznou tendenci k dalšímu jizvení a k progresi směrem k cirhóze. Ta se vyvine při pokračujícím abuzu asi u poloviny nemocných s alkoholickou hepatitidou, ovšem také u čtvrtiny těch, kteří pít přestali. Alkoholická cirhóza vzniká v důsledku postupujícího jaterního poškození provázeného vznikem vazivových sept spojujících oblasti centrálních žil navzájem nebo s portálními poli. Tato změna jaterní architektury spolu se současně probíhající regenerací vede ke vzniku uzlů. Vznikající cirhóza je mikronodulární, tj. s uzlíky o průměru do 3 mm, posléze se však může vyvinout i typ velkouzlový. Hepatocelulární karcinom vzniká v 5 - 15% alkoholických cirhóz, je však spíše důsledkem vlastní cirhózy než přímého karcinogenního působení alkoholu, které nebylo přesvědčivě prokázáno. Laboratorní nález není s výjimkou stanovení koncentrace alkoholu v krvi pro etylické poškození specifický. První biochemickou abnormalitou, obvykle předcházející zvýšení aktivity aminotransferáz, je vzestup aktivity gama-glutamyl transferázy (GMT). Při dlouhodobém sledování její aktivita klesá při abstinenci, stoupá v údobích pití a vcelku koreluje se stupněm zánětlivé aktivity v histologickém obraze. Dalším charakteristickým nálezem je makrocytóza, která nemusí být jen důsledkem nedostatku kyseliny listové a kombinace zvýšení GMT s makrocytózou silně svědčí pro etylismus. Z aminotransferáz je více zvýšena aktivita AST, zejména pak jejího mitochondriálního izoenzymu. Ostatní běžně užívané laboratorní testy reflektují stupeň či aktivitu jaterní léze podobně jako u jiných jaterních chorob. Diagnózu alkoholového poškození jater lze ve většině případů stanovit na základě anamnézy a fyzikálního a laboratorního nálezu. Stupeň a druh poškození však obvykle nemohou být stanoveny bez histologického vyšetření, které je podobně jako u jiných jaterních lézí pro spolehlivou diagnózu nezbytné. Základem léčby etylického poškození jater je přísná abstinence, které ovšem u řady nemocných nedosáhneme vůbec či jen na přechodnou dobu. U steatózy je kromě abstinence postačujícím léčebným opatřením plnohodnotná strava, hepatoprotektiva podáváme spíše z psychologických důvodů. U nejtěžších případů alkoholové hepatitidy s encefalopatií se doporučují kortikosteroidy, obvykle v počáteční dávce 40 mg prednisonu per os. Ty však nemají efekt u případů lehčích a u etylické cirhózy prognózu spíše zhoršují. Osvědčila se lege artis prováděná enterální či kombinovaná enterální/parenterální výživa. Léčba etylické cirhózy je symptomatická, základem je opět abstinence a plnohodnotná strava. Ve vybraných případech je na místě transplantace jater. Účinek všech ostatních léčebných postupů je sporný. Důležité jsou pravidelné kontroly nemocného, které mu pomáhají při dodržování abstinence a včas zachytí počínající dekompenzaci. 6.5. Toxické poškození jater Látky s toxickým účinkem na játra lze rozdělit do dvou kategorií: obligatorní (pravé) a fakultativní (příležitostné) hepatotoxiny. Účinek obligatorních hepatotoxinů je závislý na dávce, dochází k němu u každé osoby exponované účinné dávce, doba latence je konstantní a účinek lze reprodukovat u laboratorních zvířat. U fakultativních hepatotoxinů tyto předpoklady neplatí. Obligatorní hepatotoxiny se užívají v průmyslu a méně i v domácnosti, většinu fakultativních hepatotoxinů tvoří léky. Uvedené dělení je užitečné k popisu akutních lézí jaterních, u poruch chronických je jeho význam omezen. Mnoho léků a dalších xenobiotik je lipofilních a pro vyloučení ledvinami nebo žlučí musí být nejprve převedeny na látky hydrofilní. K této změně slouží dva typy reakcí: oxidace pomocí cytochromu P-450 a konjugace s polárními skupinami (odst. 1.3.2.). Při oxidaci cytochromem P-450 vznikají z některých látek reaktivní metabolity, které mohou vyvolat jaterní poškození. Nejčastějšími pochody při následujících hepatotoxických reakcích jsou peroxidace lipidů, tvorba kyslíkových radikálů, kovalentní vazba na bílkoviny, deplece glutathionu, proliferace peroxisomů, porucha proteosyntézy, poškození plazmatické membrány, porucha sekrece žluči, zásah do syntézy hemu a vazba na DNA. Kromě těchto toxických hepatitid mohou však reaktivní metabolity vyvolávat také hepatitidy imunoalergické. Předpokládaným mechanismem jejich vzniku je kovalentní vazba radikálu na proteiny buněčné membrány s následnou imunitní reakcí proti takto pozměněným antigenům. Z klinického hlediska lze toxické jaterní léze dělit na častější akutní a vzácnější chronické. Akutní hepatotoxické léze se mohou manifestovat buď strukturálními změnami hepatocytu (cytotoxický typ charakterizovaný mnohonásobným vzestupem aktivity aminotransferáz) nebo poruchou sekrece žluči (cholestatický typ, při němž převažuje vzestup alkalické fosfatázy nad aminotransferázami). Často nacházíme zvětšená játra. Spektrum klinických nálezů u cytotoxických lézí je velmi široké od asymptomatického průběhu po akutní jaterní selhání. Přežije-li však nemocný, je prognóza velmi dobrá. Příkladem je akutní hepatitida po INH, paracetamolu nebo halotanu. Cholestáza se projevuje svěděním a ikterem; etiologicky se může uplatnit např. chlorpromazin, estrogeny, anabolické steroidy, ajmalin, azathioprin a tricyklická antidepresiva. Chronické hepatotoxické léze mohou probíhat pod řadou obrazů. Prototypem toxické steatózy, chronické hepatitidy a cirhózy je alkoholové poškození jater (kap. 6.4). Malokapénková steatóza je známa po tetracyklinech a kyselině valproové. Velkokapénková steatóza byla popsána po metotrexátu. Některé léky (alfa-metyldopa, sulfonamidy, nitrofurantoin, oxyfenisatin, sulfonamidy) vyvolávají obraz autoimunitního onemocnění včetně pozitivních LE-buněk. Chronická poléková cholestáza může vzniknout po chlorpromazinu. Maligní nádory vznikají po vinylchloridu, anorganických sloučeninách arsenu, thorotrastu a aflatoxinu B1. Benigní nádory (adenom, fokální nodulární hyperplázie) mohou vzniknout po užívání hormonálních kontraceptiv. Postižení jaterních cév má rovněž několik klinických forem. Necirhotická portální hypertenze je popsána po vinylchloridu. Nemocný je ohrožen krvácením do GIT a vznikem angiosarkomu. Peliosis hepatis je název pro masivní rozšíření jaterních sinusoidů, které může rovněž předcházet angiosarkomu. Etiologicky se uplatňují anabolické steroidy a vinylchlorid. Venookluzivní nemoc (uzávěry jaterních venul s centrolobulární nekrózou) může být důsledkem aplikace cytostatik nebo požívání pyrrolizidinových alkaloidů, které jsou obsaženy v některých rostlinách užívaných mimo Evropu jako součást léčebných čajů. Budd-Chiariho syndrom může vzniknout v průběhu hormonální antikoncepce, při jiných hyperkoagulačních stavech nebo podávání cytostatik. Diagnóza je založena na pečlivém zhodnocení anamnézy včetně pracovní a současné medikace. Základním léčebným opatřením je vynechání inkriminovaného léku či ukončení profesionální expozice. V těžších případech postupujeme podle obecných zásad léčby jaterních nemocí. 6.6. Metabolické a střádací nemoci jater 6.6.1. Jaterní steatóza. Infiltrace hepatocytů triacylglyceroly představuje nejčastější poškození jater. Játra normálně obsahují kolem 5% suché hmotnosti tuku, při steatóze toto číslo několikanásobně stoupá. Hlavními příčinami je alkoholismus, obezita a diabetes mellitus, méně často poruchy výživy s nedostatkem bílkovin, jejunoileální bypass, déledobá parenterální výživa, vysoké dávky kortikosteroidů a řada chronických chorob provázených malnutricí. Příčiny akutní steatózy jsou uvedeny u příslušných jednotek. Steatóza je obvykle asymptomatická, objektivně nacházíme různě zvětšená a někdy palpačně citlivá játra. Laboratorní nález může být normální či nacházíme mírné zvýšení ALP nebo aminotransferáz. Podezření na steatózu lze vyjádřit z popsaného klinického a laboratorního nálezu, příp. ještě podepřeného nálezem světlých jater při sonografii. Spolehlivý průkaz je však možný pouze s pomocí jaterní biopsie. Léčba spočívá v odstranění příčiny, zákazu alkoholu, redukci hmotnosti a vyvážené stravě. Hepatoprotektiva s možnou výjimkou přípravků obsahujících esenciální fosfolipidy mají placebový efekt. 6.6.2. Reyeův syndrom je onemocnění převážně dětského věku, pouze 2% postižených jsou starší 20 let. Po několik dnů trvajícím chřipkovitém onemocnění nebo varicelle se objevuje úporné zvracení následované rychle progredující poruchou vědomí, v těžkých případech vedoucí až ke kómatu se známkami decerebrace nebo dekortikace. Téměř ve všech případech předchází vzniku onemocnění užívání kyseliny acetylosalicylové. Je přítomna hepatomegalie, nikoliv však ikterus. Laboratorně lze prokázat výrazný vzestup sérové aktivity aminotransferáz, hyperamonnémii a poruchu hemokoagulace. Pokud přesto provedeme jaterní biopsii, nalezneme těžkou malokapénkovou steatózu. V elektronovém mikroskopu jsou přítomny výrazné změny mitochondrií a předpokládá se, že je porušena intramitochondriální část cyklu močoviny. Podobné změny lze nalézt v mozkové tkáni. Léčba spočívá v hydrataci, nitrožilním přívodu vysokých dávek glukózy a opatřeních proti mozkovému edému. Mortalita činí asi 30%. 6.6.3. Hemochromatóza (též zvaná genetická, primární, idiopatická či hereditární) Onemocnění je způsobeno nadměrným ukládáním železa v játrech a dalších orgánech. Je recesivně přenášeno genem uloženým na šestém chromozomu (HFE gen) a má těsné vazby k HLA-systému. Bylo popsáno několik mutací HFE genu způsobujících hemochromatózu, nejvýznamnější je mutace C282Y, méně významná je mutace H63D a mutace S65C zřejmě není patogenní. Mužští homozygoti C282Y obvykle závažně onemocní, zatímco řada žen zůstává klinicky zdravá nebo má jen lehkou formu nemoci. Heterozygoti jsou klinicky zdraví, asi u čtvrtiny lze nalézt zvýšenou saturaci transferinu. Patogeneze choroby je objasněna jen částečně. Nepochybně je přítomno nadměrné vstřebávání železa střevní sliznicí. Významnou roli u většiny případů hemochromatózy hraje dysregulace hepcidinu, který je hlavním působkem ovlivňujícím metabolismus železa. Železo vyvolává peroxidaci lipidů v mitochondriích a mikrosomech, což má zřejmě za následek snížení mitochondriálního oxidativního metabolismu a cytochromu P-450. Dalším mechanismem poškození hepatocytu je zvýšená fragilita lysozomů. Klinický obraz rozvinuté choroby je charakteristický. Kůže je výrazně hnědě či šedavě pigmentovaná, obzvláště ve slunci exponovaných oblastech a jizvách. Játra jsou obvykle zvětšená a palpačně tuhá. Velmi častou komplikací je vznik hepatocelulárního karcinomu. Kolem 50% nemocných trpí diabetem a převážná většina hypogonadismem. Běžná je chronická artritida postihující II. a III. metakarpofalangeální kloub, často jsou však postiženy i proximální interfalangeální klouby, kolena, zápěstí a kyčle. K tomu přistupuje pseudodna (akutní pyrofosfátová artropatie). Rentgenologicky nacházíme subchondrální artropatii a chondrokalcinózu, zejména kolenních kloubů. Častá je kardiomyopatie převážně dilatačního typu. Na ekg mohou být ploché až invertované vlny T, nízká voltáž a poruchy rytmu. K nespecifickým celkovým příznakům patří únava a bolesti břicha. Diagnóza se kromě klinického obrazu opírá o laboratorní vyšetření. K charakteristickým nálezům patří hypersiderémie nad 36 ?mol/l, zvýšená saturace transferinu (normálně kolem 30% - zde více než 50%, někdy až 100%) a zvýšená koncentrace feritinu v séru (obvykle nad 1000 ?g/l; norma u mužů < 300 ?g/l, u žen < 200 ?g/l). Tzv. jaterní testy bývají kromě mírného zvýšení aminotransferáz normální. V jaterním punktátu lze prokázat nadbytek železa a různý stupeň fibrózy až cirhózy. Nezbytnou součástí laboratorního vyšetření je stanovení mutací v HFE genu. Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit stavy se sekundárním nahromaděním železa v organismu (hemosideróza), vznikající převážně v důsledku opakovaných krevních převodů pro různé typy anémií. Patří sem však též pozdní kožní porfyrie, chronická hemodialýza, chronická hepatitida C a alkoholismus. Léčba spočívá v eliminaci přebytečného železa z organismu. Nejúčinnějším a nejjednodušším postupem jsou opakované krevní odběry. Zpočátku odebíráme 500 ml krve (tj. 250 mg železa) jednou týdně a po normalizaci sérové koncentrace feritinu a železa a saturace transferinu přecházíme na udržovací léčbu, spočívající v odběru 500 ml krve za jeden až tři měsíce. Chelatační léčba desferrioxaminem či deferipronem je málo účinná, velmi nákladná a je vyhrazena nemocným, u nichž jsou krevní odběry kontraindikovány. Důležitá je léčba asymptomatických příbuzných nemocného. Ti mají být vyšetřeni geneticky a na přítomnost nadbytku železa a v případě pozitivního nálezu zahájena léčba krevními odběry. Komplikace hemochromatózy léčíme běžnými postupy. 6.6.4. Wilsonova nemoc (hepatolentikulární degenerace) Jedná se o vrozenou poruchu metabolismu mědi, přenášenou jako recesivní gen na dlouhém rameni 13. chromozomu. Měď se ukládá v játrech, CNS, očích a dalších orgánech. Základní poruchou je snížené biliární vylučování mědi v důsledku mutace genu pro měď transportující ATPázu lokalizovanou na kanalikulární membráně hepatocytu. Současně je vždy přítomen nedostatek plazmatického transportního proteinu pro měď ceruloplazminu. Měď se hromadí od narození v játrech a může zde dosáhnout extrémních koncentrací. Elektronová mikroskopie ukazuje již časně změny na mitochondriích a peroxisomech. Ve světelném mikroskopu je první změnou malokapénková steatóza. Pozdější nálezy jsou pestré, časté jsou zánětlivé kulatobuněčné infiltráty, obraz chronické aktivní hepatitidy a fibróza. Klinicky se M. Wilson manifestuje jako jaterní, neurologické nebo psychiatrické onemocnění. Poškození jater se může projevit již u dětí jako hepatomegalie, později se objevuje únava, malnutrice, edémy, ascites, ikterus a krvácení z jícnových varixů. Na rozdíl od hemochromatózy je u Wilsonovy nemoci vznik hepatocelulárního karcinomu vzácností. Biochemické nálezy často neodrážejí závažnost jaterní léze. Obávaná je fulminantní hepatitida, obvykle provázená hemolytickou anémií. Neurologické nálezy jsou pestré: třes, dystonie, dysartrie či dysfágie jsou často mylně diagnostikovány jako chorea, parkinsonismus apod. Někdy je v popředí nález psychiatrický v podobě těžkých poruch chování, depresí nebo psychózy neodlišitelné od schizofrenie. Častou komplikací choroby je cholelitiáza. Diagnóza je postavena na odpovídajícím nálezu klinickém doplněném o vyšetření štěrbinovou lampou (Kayser - Fleischerův prstenec) a koncentraci ceruloplazminu v séru. Typické jsou nálezy pod 200 mg/l (norma: 200 - 450 mg/l). Jaterní biopsie je nezbytná pro posouzení pokročilosti jaterní léze, ve vzorku jaterní tkáně lze prokázat zvýšenou koncentraci mědi. Ta však může být přítomna též u primární nebo sekundární biliární cirhózy. Molekulárně biologické vyšetření mutací v genu pro měď transportující ATPázu je pouze omezeně přínosné, neboť bylo psáno asi 200 mutací. Heterozygoti nikdy klinicky neonemocní, mohou však mít hypoceruloplazminémii. Léčba je zaměřena na zvýšení eliminace mědi z organismu. Základním lékem je penicilamin v dávce kolem 1 g denně spolu s pyridoxinem 25 mg denně. Léčba obvykle vede k ústupu příznaků, je ji však nutno podávat doživotně. Její zahájení je provázeno četnými nežádoucími účinky jako je hypersenzitivní reakce, leukopénie, trombocytopénie, ztráta chuti, nauzea, artralgie, myasténie a nefrotický syndrom. Je-li nutno penicilamin vynechat, může být nahrazen trientinem v dávce 1 - 2 g denně nebo podáváním zinku, obvykle ve formě síranu zinečnatého. Jedinou účinnou léčbou fulminantní Wilsonovy hepatitidy je transplantace jater. 6.6.5. Deficit alfa-1 antitrypsinu Alfa-1 antitrypsin (AAT) je syntetizován v játrech a patří ke skupině inhibitorů proteáz. Jeho aktivita je nejvyšší proti elastáze, takže při deficitu AAT dochází k degradaci elastinu v plicní tkáni elastázou uvolňovanou z leukocytů s následným vývojem plicního emfyzému. Stejný mechanismus zřejmě hraje klíčovou roli i v patogenezi ARDS (adult respiratory distress syndrome). U části dětí s homozygotním deficitem AAT se objevují známky jaterní léze a v játrech takto postižených dětí byla nalezena PAS-pozitivní tělíska, tvořená agregovaným AAT. Postižení jater se někdy projevuje již novorozeneckou žloutenkou, jindy časným rozvojem jaterní fibrózy a cirhózy. V dospělosti se asi u poloviny nemocných s homozygotním deficitem AAT vyvíjí jaterní cirhóza, často provázená vznikem hepatocelulárního karcinomu. Heterozygotní stav zřejmě nese jen mírné riziko jaterního poškození. Léčba spočívá v transplantaci jater, zkouší se však i léčba substituční a do budoucna lze očekávat možnost náhrady příslušného genu metodami genetického inženýrství. 6.6.6. Jaterní porfyrie Porfyrie jsou metabolická onemocnění, způsobená vrozenou nebo získanou poruchou syntézy hemu. Podle toho, který stupeň syntézy hemu je porušen, vznikají charakteristické biochemické a klinické obrazy. Porfyrie se dělí na jaterní a erytropoetické v závislosti na místě, kde je metabolická porucha převážně vyjádřena. Akutní intermitentní porfyrie (AIP) je způsobena částečným chyběním porfobilinogen deaminázy, což má za následek zvýšení aktivity syntetázy kyseliny delta-aminolevulové (ALA). Vzniká nadbytek ALA a porfobilinogenu, které jsou vylučovány močí. Fotosenzitivita není přítomna, protože nedochází k hromadění porfyrinů. Onemocnění se projevuje záchvaty kolikovitých bolestí břicha, často provázených zvracením, poruchou vědomí, leukocytózou a febriliemi. Peritoneální známky nejsou přítomny. Jindy převažuje symptomatologie neurologická: neuropatie motorických nervů končetin vedoucí až ke kvadruparéze, postižení hlavových nervů s dysfágií a oftalmoplegií, poruchy vegetativního nervstva s tachykardií, hypertenzí atd. Běžné jsou i změny psychiky, někdy vedoucí až k psychotickým obrazům. Nemocný může zemřít v důsledku ochrnutí dechového svalstva či poškození CNS. Ataka může být vyvolána alkoholem, hladověním, menstruací a řadou běžných léků, mj. barbiturany, analgetiky, spazmolytiky, estrogeny aj. Moč v atace je tmavočervená, což samo o sobě musí vést lékaře k podezření na možnost porfyrie. Kvalitativně lze v moči prokázat porfobilinogen. Léčba spočívá v podávání vysokých dávek glukózy (20 g/hod), tachykardie a hypertenze reaguje na podání betablokátorů. V těžkých případech je indikováno podání hemarginátu (Normosang), osvědčila se i hemoperfúze přes syntetickou pryskyřici. Nemocné je nutno poučit aby se varovali zakázaných léků, perorálních kontraceptiv, alkoholu a hladovění. Pozdní kožní porfyrie (porphyria cutanea tarda, PCT, symptomatická jaterní porfyrie). Podstatou onemocnění je deficit jaterní uroporfyrinogen dekarboxylázy. V patogenezi se uplatňuje též požívání alkoholu, expozice halogenovaným uhlovodíkům a hromadění železa v játrech. Postiženi jsou převážně muži. Nápadná je fotosenzitivita: kůže na hřbetech rukou a obličeji je pigmentovaná, fragilní s tendencí k tvorbě puchýřů po nepatrných traumatech. Na čele i jinde nacházíme hypertrichózu. Časté je postižení jater různého stupně, u části nemocných zhoršované současným etylismem. Stoupá riziko hepatomu. Neurologické poruchy nejsou přítomny. Diagnózu potvrzuje nález zvýšeného množství porfyrinů v moči. Léčba spočívá v opakovaných flebotomiích (viz stať o hemochromatóze). Alternativně lze dosáhnout remise podáváním nízkých dávek chlorochinu (125 - 250 mg týdně). Porphyria variegata (smíšená porfyrie) se manifestuje podobně jako AIP atakami neuropsychiatrické dysfunkce, je však současně přítomna též fotosenzitivita a zvýšená mechanická fragilita kůže. Podstatou je parciální deficit protoporfyrinogen oxidázy. Pacienti vylučují značná množství proto- a koproporfyrinu. Léčba ataky je stejná jako u AIP, v mezidobí se nemocný musí vyhýbat slunečnímu záření. Hereditární koproporfyrie se projevuje atakami podobnými akutní intermitentní porfyrii se stejnými vyvolávajícími momenty. Asi ve třetině případů je přítomna fotosenzitivita. V játrech lze prokázat sníženou aktivitu koproporfyrinogen oxidázy. Léčba je identická s akutní intermitentní porfyrií. Protoporfyrie postihuje převážně krvetvornou tkáň, ale u řady nemocných se protoporfyrin hromadí i v játrech. Podstatou je snížená aktivita ferrochelatázy. Choroba se manifestuje fotosenzitivitou, na rozdíl od PCT však není přítomna mechanická fragilita a tvorba puchýřů. U části nemocných dochází k poškození jater, někdy až vzniku cirhózy. Diagnostická je vysoká koncentrace protoporfyrinu v erytrocytech. Léčba spočívá v perorálním podávání beta-karotenu, výjimečně je nutná transplantace jater. 6.6.7. Lipidózy Jedná se o vzácné dědičné choroby postihující převážně Židy, při nichž se v retikuloendotelu jater, sleziny a někdy i v dalších orgánech hromadí různé druhy lipidů (sfingomyelin u choroby Niemann-Pickovy, cerebrosidy u choroby Gaucherovy aj.). Kromě charakteristických neurologických změn se tyto nemoci projevují hepatosplenomegalií. Diagnózu potvrdí vyšetření kostní dřeně nebo jaterního punktátu. Účinná léčba známa není. 6.6.8. Glykogenózy Zdravá játra obsahují méně než 7% glykogenu. Při dědičně podmíněných poruchách štěpení glykogenu se tento hromadí v játrech a jeho ukládání může vést k rozvoji jaterní cirhózy. Bývají časté hypoglykémie. K diagnóze je obvykle nutná chemická a enzymologická analýza jaterní tkáně. Jaterní poškození je také běžné u dětí s nepoznanou či neléčenou galaktosémií. 6.6.9. Amyloidóza Játra bývají postižena při primární i sekundární amyloidóze. Při fyzikálním vyšetření obvykle nacházíme tuhou hepatomegalii. Amyloid se ukládá v Disseho prostorech a u primární amyloidózy také v cévní stěně. Současně jsou postiženy i jiné orgány, prognosticky nevýznamnější je poškození ledvin. Diagnóza je histologická, účinná léčba známa není. 6.7. Jaterní cirhóza Pojmem jaterní cirhóza označujeme difúzní nodulární přestavbu jaterního parenchymu spojenou s fibrózou. V patogenezi se výrazně uplatňují regenerační děje, které spolu s pokračující fibroprodukcí vedou ke vzniku regenerativních uzlů. Zásadní roli zde hrají monocyty a další buňky, které jsou při jaterním poškození chemotakticky směrovány do jater a produkují zde interleukiny 1 a 6, TNF (tumory nekrotizující faktor) a další cytokiny, které ovlivňují homeostázu jaterního ekosystému, aktivují jaterní hvězdicovité buňky a tak stimulují fibroprodukci. Cirhóza je konečným stádiem řady jaterních chorob, např. chronických virových hepatitid, etylické jaterní léze, lékových a toxických hepatitid, metabolických chorob jaterních, obstrukce jaterních žil a onemocnění žlučovodů. Někdy se nepodaří etiologii cirhózy objasnit a pak mluvíme o cirhóze kryptogenní. Cirhóza má tendenci k progresi, která je dána trvajícím působením etiologických faktorů (alkohol, viry), udržujícími se imunologickými pochody namířenými proti hepatocytům a poruchou krevního zásobení hepatocytů v důsledku intra- i extrahepatálních portosystémových zkratů a kapilarizace sinusoidů. Klasické dělení na mikro-, makronodulární a smíšenou cirhózu (hranicí je velikost uzlů 3 mm) se stále udržuje, i když jeho klinický význam je omezen. Menší uzly jsou obvyklé v počátečních stádiích, zatímco později přibývá uzlů velkých. Cirhóza se může vyvíjet zcela asymptomaticky a k rozvoji klinických projevů nemusí nikdy dojít (kompenzovaná cirhóza). S progresí choroby se však obvykle objevují její příznaky a komplikace, při jejichž objevení se mluvíme o dekompenzaci cirhózy. Patří sem zejména ikterus, encefalopatie, retence tekutin a krvácení do GIT. K dalším příznakům a komplikacím cirhózy patří anorexie, kachektizace (způsobená převážně úbytkem svalové hmoty), únava, horečky, anémie, leukopénie, trombocytopénie, porucha hemokoagulace, hypogonadismus a feminizace, diabetes mellitus, hyperkinetická cirkulace, arteriální hypoxémie, peptický vřed, poruchy imunity, cholelitiáza a hepatocelulární karcinom. Fyzikální nález u rozvinuté cirhózy je charakteristický. Nacházíme svalovou atrofii, ikterus, pavoučkovité névy, palmární erytém, Dupuytrenovu kontrakturu, paličkovité prsty, ascites, otoky, hepatosplenomegalii, známky zvýšené krvácivosti, gynekomastii, chybějící ochlupení, rozšířené podkožní žíly na břiše, foetor hepaticus a známky jaterní encefalopatie. Uvedené příznaky se vyskytují v různých kombinacích, u některých nemocných je však fyzikální nález zcela normální. Mezi typické laboratorní nálezy patří hyperbilirubinémie, mírné zvýšení aktivity sérových aminotransferáz, GMT a ALP, hypalbuminémie, hypergamaglobulinémie, prodloužení protrombinového času a průkaz urobilinogenu v moči. Z dalších metod se uplatňují sonografie, CT a arteriografie. Diagnóza cirhózy je kromě nejpokročilejších, klinicky nepochybných případů morfologická a spočívá v provedení jaterní biopsie. Význam jaterní biopsie netkví pouze v potvrzení diagnózy, nýbrž často napomůže určit etiologii, ukáže aktivitu procesu, tj. množství hepatocelulárních nekróz a intenzitu zánětlivé infiltrace a může prokázat přítomnost hepatocelulárního karcinomu. Prognóza jaterní cirhózy je individuálně velmi rozdílná a závisí na řadě faktorů. Nemocní s kompenzovanou alkoholovou cirhózou přežívají při abstinenci 5 let až v 90%, s cirhózou dekompenzovanou maximálně ve 20%, přítomnost encefalopatie však snižuje toto číslo téměř k nule. O významu Childových kritérií je pojednáno v odst. 4.1. Obecné zásady léčby spočívají v dodržování odpovídající diety, zákazu alkoholu a dispensarizaci nemocného. Pravidelný kontakt s lékařem pomáhá nemocnému psychicky, stimuluje ho k dodržování abstinence a dalších opatření a umožňuje včas zjistit známky dekompenzace nebo rozvoje hepatomu. Možnosti medikamentózní léčby jsou zmíněny v příslušných kapitolách. 6.8. Vrozené poruchy jater a žlučových cest Prosté cysty jaterní jsou důsledkem kongenitálních malformací intrahepatálních žlučovodů. Cysta však se žlučovody nekomunikuje. Malé cysty jsou obklopeny normální jaterní tkání, velké cysty vyvolávají tlakovou atrofii přilehlého parenchymu. Cysty jsou unilokulární, asi v polovině případů solitární, v druhé polovině je přítomno cyst více. Vzácně jsou cysty mnohočetné. Cysty jsou vystlány buňkami připomínajícími biliární epitelie. Obsahují čirou tekutinu složením odpovídající sekretu žlučovodů. Cysty jsou většinou asymptomatické a jsou objeveny náhodně při sonografii či CT. Lze je nalézt asi u 1% osob. Laboratorní nález je normální a nejsou přítomny cysty ledvin. Příbuzní nejsou postiženi. Naproti tomu jaterní cysty u polycystické choroby ledvin vykazují familiární výskyt a jsou obvykle mnohočetné. Komplikace jsou vzácné (krvácení do cyst, ruptura či infekce). Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit zejména echinokokové cysty. Léčby většinou není třeba, v úvahu připadá excize či sklerotizace cysty, v těžkých případech transplantace jater. Kongenitální jaterní fibróza vzniká zřejmě jako reakce na proliferaci drobných žlučovodů, jejíž příčina ovšem není známa. Dochází k rozšíření a fibrotizaci portálních polí s časným rozvojem portální hypertenze. Architektura jater je však zachována a nejsou přítomny regenerační uzly. Někdy přichází spolu s Caroliho syndromem. Prvním příznakem nemoci je většinou krvácení z jícnových varixů. Léčba spočívá v endoskopické sklerotizaci varixů, případně v založení portosystémové spojky. Atrézie extrahepatálních žlučovodů. Přichází asi jednou na 10000 porodů, častěji u děvčátek. Intrahepatální žlučovody jsou v prvních dvou měsících života průchodné až po portu hepatis, poté však zanikají v důsledku přestupu nekrotizujícího zánětu z mimojaterních žlučovodů. Etiopatogeneze choroby nebyla dosud objasněna. Na onemocnění je nutno pomýšlet u každého novorozence s protrahovanou hyperbilirubinémií. Diagnózu je třeba stanovit co nejdříve, protože výsledky chirurgické léčby se po prvních dvou měsících života rychle zhoršují. Standardním výkonem je portoenterostomie (Kasaiova operace). V řadě případů je však nutno později přistoupit k transplantaci jater. Alagilleho syndrom (arteriohepatální dysplázie). Jedná se o chronickou cholestázu novorozeneckého a dětského věku s ikterem, svěděním a často i xantomy. Běžnými důsledky jsou steatorhea, křivice a hypovitaminóza K a E. Nemocní mívají další vrozené vady, např. stenózu a. pulmonalis, anomálie očí, obratlů a obličeje. Extrahepatální žlučovody jsou hypoplastické, ale průchodné; intrahepatální žlučovody postupně zanikají. Přesto je klinický průběh obvykle příznivý a stav nemocných se s věkem zlepšuje. V těžkých případech je indikována transplantace jater. Caroliho syndrom je název pro vrozenou multifokální dilataci nitrojaterních žlučovodů. Projevuje se opakovanými cholangitidami, které mohou být komplikovány vznikem jaterních abscesů, sepsí a sekundární amyloidózou. V diagnostice se osvědčila sonografie, CT a cholescintigrafie. V atace cholangitidy jsou indikována antibiotika, která však nezabrání recidivě. U lokalizovaných forem je léčbou volby jaterní resekce. U těžkých difúzních forem připadá v úvahu transplantace jater. 6.9. Primární biliární cirhóza (PBC) Etiologie onemocnění je neznámá. V patogenezi se uplatňuje imunologická porucha, vedoucí k poškození žlučovodů cytotoxickými T lymfocyty. Onemocnění má mnoho společných rysů s chronickou rejekcí transplantovaných jater. Více než 90% postižených tvoří ženy. Název onemocnění je nesprávný, neboť cirhóza představuje až jeho konečné stádium. Přesnější název chronická nehnisavá destruující cholangitida se však obecně nevžil. Prvním klinickým projevem bývá svědění kůže, takže nemocný zpravidla vyhledává dermatologa. Pruritus předchází objevení se ikteru obvykle o 1 - 2 roky. Častá je zvýšená pigmentace kůže, předcházející ikterus. V dalším průběhu dominuje obraz progredující intrahepatální cholestázy se všemi důsledky: úporným svěděním, kožními xantomy, sekundární hypercholesterolémií, osteopénií a malabsorpcí. Portální hypertenze může být již časná. Naopak vznik hepatomu je vzácností. V posledních dvou letech života nemocný kachektizuje, prohlubuje se ikterus a vyvíjí se obraz chronické jaterní insuficience. U většiny nemocných jsou od počátku přítomny i další autoimunitní choroby jako sicca-komplex (snížená sekrece slin a slz), Sjögrenův syndrom (sicca-komplex + artritida), autoimunitní thyreoiditida a kolagenózy. Z laboratorních nálezů je již časně přítomno zvýšení ALP a GMT, aktivita aminotransferáz je relativně nižší. Charakteristickým, byť nikoliv patognomonickým nálezem je přítomnost antimitochondriálních protilátek v séru. ERCP ukáže štíhlé žlučovody bez překážky, je zde však častá cholecystolitiáza. Jaterní biopsie většinou není diagnostická. Podle pokročilosti se rozeznávají čtyři histologická stádia: I. zánět žlučovodů, II. proliferace žlučovodů, III. jizvení a IV. cirhóza. Onemocnění je nevyléčitelné, délka přežití závisí na časnosti diagnózy. Jsou popsány asymptomatické průběhy s přežitím jen málo odlišným od kontrolní populace, symptomatičtí nemocní žijí v průměru kolem 10 let. Nejlepším indikátorem prognózy je výška bilirubinémie. Medikamentózní léčba je obecně málo účinná. Z celé řady testovaných látek se zatím nejlépe osvědčilo podávání kyseliny ursodeoxycholové, která - podobně jako u chronické cholestázy z jiných příčin - příznivě působí vytěsněním retinovaných žlučových kyselin s hepatotoxickým účinkem. V terminálním stádiu je jedinou nadějí nemocného transplantace jater. 6.10. Primární sklerózující cholangitida Jedná se o onemocnění neznámé etiologie, při němž jsou postiženy žlučové cesty zánětem a vazivovou indurací. V 75% případů současně nacházíme zánětlivé onemocnění střevní (idiopatickou proktokolitidu). Příčinnou souvislost se však nepodařilo prokázat. Nejčastěji jsou postiženi muži okolo 40 let. Zřejmé jsou dědičné faktory (HLA haplotypy, rodinný výskyt) a změny imunitního systému, pravděpodobné jsou i vlivy toxické a infekční. Onemocnění začíná pozvolně pod obrazem narůstající únavy provázené cholestatickým svěděním. Laboratorní vyšetření potvrdí cholestázu, diagnostický je však nález cholangiografický (ERCP či PTC): mnohočetné striktury intra- i extrahepatálních žlučovodů, někdy i s tvorbou pseudodivertiklů. V závislosti na pokročilosti procesu jeví játra histologicky anomálie portálních polí (jejich zvětšení, fibrotizaci, proliferaci žlučovodů) až po plně vyvinutý obraz sekundární biliární cirhózy. Asi v 70% případů jsou přítomny cANCA protilátky. Onemocnění může být komplikováno bakteriální cholangitidou nebo vznikem kamenů a dnes je považováno za prekancerózu (cholangiokarcinom). Léčba je zpočátku symptomatická (mírnění pruritu, podávání liposolubilních vitaminů a kalcia, léčba bakteriální cholangitidy antibiotiky, balonková dilatace významnějších striktur, chirurgické výkony na žlučovodech). Pozoruhodných výsledků bylo dosaženo při podávání kyseliny ursodeoxycholové. V pokročilých stádiích se uplatňuje transplantace jater. 6.11. Bakteriální a parazitární onemocnění jater a žlučových cest Baktérie mohou do jaterního parenchymu vniknout přímo při otevřených poraněních jater, častěji však cestou porogenní při cholangitidě, cestou hematogenní ať již z portální oblasti vrátnicovou žilou či krví arteriální při systémové bakteriémii nebo při přestupu z okolí (šíření per continuitatem). Jindy zůstává onemocnění ohraničeno na biliární systém. Výsledkem jsou dva základní obrazy: a) Cholangitida. Předpokladem vzniku cholangitidy je přítomnost mikrobů ve žluči a vzestup tlaku ve žlučových cestách, tj. parciální či úplná obstrukce žlučovodů nebo ductus cysticus. K zánětu žlučových cest dochází častěji při litiáze než při nádorové stenóze. Nejčastějšími původci jsou E. coli, Klebsiella a Streptococcus faecalis. Asi ve 40% případů lze nalézt anaeroby, zejména Bacteroides a Clostridia. Vleklý zánět žlučovodů může probíhat nepozorovaně či oligosymptomaticky, akutní cholangitida však mívá průběh bouřlivý. Známá je Charcotova trias (žloutenka, bolest a horečka). Vystupňovanou formou je akutní hnisavá cholangitida, při níž v důsledku sepse dochází ke zmatenosti nemocného, hypotenzi a renálnímu selhání. Žlučovody jsou zde vyplněny hnisem. Laboratorně nacházíme při cholangitidě vysokou sedimentaci, leukocytózu, hyperbilirubinémii a vzestup aktivity ALP a GMT. Sonografie či CT ukáže dilatované intrahepatální žlučovody, často i příčinu obstrukce a v těžších případech tvorbu jaterních abscesů. Suverénní diagnostickou metodou je ERCP, které lze využít i terapeuticky (odstranění kamenů, papilotomie, zavedení endoprotézy). Léčba spočívá v co nejčasnější dekompresi žlučových cest - endoskopické metody mají přednost před chirurgickými - a podání antibiotik. Při chronicky probíhající či opakovaně recidivující bakteriální cholangitidě dochází k poškození jater, v závažných případech vedoucímu k jaterní fibróze s tvorbou portoportálních vazivových sept a posléze až k cirhotické přestavbě jaterního parenchymu. Tento obraz je znám jako sekundární biliární cirhóza. Jejímu vzniku je nutno předcházet energickou léčbou každé cholangitidy. b) Pyogenní jaterní absces. Jedná se o ložiskové nahromadění hnisu v jaterním parenchymu. Často je přítomno abscesů více, u systémové bakteriémie jsou typické mnohočetné mikroabscesy. Při cholangitidě a intraabdominálním zdroji sepse se kultivačně nachází nejčastěji směs střevních gram-negativních organismů a anaerobů, u systémové bakteriémie se nacházejí stafylokoky, streptokoky nebo aerobní gram-negativní organismy. Častá je též Yersinia enterocolitica. Nemocní si stěžují na horečky, nechutenství, hubnutí a bolesti v pravém podžebří. Ikterus bývá jen při současné cholangitidě. Při postižení bránice se objevují frenikové příznaky. Laboratorně je přítomna vysoká sedimentace, leukocytóza a někdy vzestup alkalické fosfatázy. Na rtg snímku plic je častá elevace pravé poloviny bránice. Diagnostická je sonografie nebo CT, etiologické agens lze určit z hemokultury či aspirací obsahu abscesu pod sonografickou kontrolou. Léčba spočívá v založení drenáže, dnes častěji perkutánně pod sonografickou kontrolou než chirurgicky, a podání antibiotik dle citlivosti. Přes správnou léčbu je mortalita vysoká. Od pyogenního jaterního abscesu je třeba odlišit absces amébový. Symptomatologie a výsledky pomocných vyšetřovacích metod jsou podobné, diagnostické je vyšetření serologické. Léčba je konzervativní, základním lékem je metronidazol v dávce 2 g denně. Parazitární cysty jaterní jsou vyvolány echinokoky. Cysta hydatidosa je způsobena parazitem Echinococcus granulosus, je obvykle solitární, ostře ohraničená a roste rychlostí asi 3 mm ročně. Klinické potíže začíná způsobovat, když dosáhne průměru asi 10 cm. Diagnózu stanoví sonografické a serologické vyšetření. Malé cysty léčby nevyžadují, u větších je vzhledem k nebezpečí ruptury nebo sekundární infekce indikována léčba chirurgická. Alveolární echinokokóza je vyvolána parazitem Echonococcus multilocularis. Chová se jako zhoubný nádor a není-li včas léčena, vede vždy k smrti nemocného. Sonografické vyšetření ukáže špatně ohraničený nepravidelný útvar, v němž vzhledem k malým rozměrům jednotlivé cysty nejsou rozeznatelné. Asi v polovině případů dochází ke kalcifikaci. Potvrzení diagnózy je serologické. Léčba spočívá v resekci postižené části jater. Charakteristické obrazy jaterního poškození nacházíme při leptospiróze, toxoplazmóze, malárii, schistosomiáze, askariáze, strongyloidiáze a tuberkulóze jater. Podrobnosti lze nalézt v učebnicích infekčního lékařství. 6.12. Cholelitiáza V průmyslově rozvinutých zemích představuje cholelitiáza významný zdravotnický problém. Její prevalence stoupá s věkem a u žen je přibližně dvojnásobně vyšší než u mužů. V Evropě jsou nejčastější kameny cholesterolové, obsahující více než 75% cholesterolu; černé pigmentové (pigmentem je polymerizovaný bilirubin) se vyskytují u hemolytických anémií; hnědé pigmentové se vyskytují převážně v oblasti Dálného východu a jsou důsledkem bakteriálních nebo parazitárních infekcí žlučových cest. Kromě majoritních substancí jako je cholesterol a bilirubin nacházíme v kamenech ještě kalciové soli, glykoproteiny a zbytky epitelií žlučovodů, leukocyty a baktérie. Znalost složení kamene má význam pro léčbu rozpouštěním, která je účinná jen u kamenů převážně cholesterolových. Předpokladem vzniku cholesterolových kamenů je nadměrná saturace žluči cholesterolem. Cholesterol je v jaterní žluči transportován ve sférických útvarech tvořených fosfolipidy a cholesterolem s jednou nebo více vrstvami žlučových kyselin (unilamelární a multilamelární vezikuly). Ve žlučníku, kde je žluč zahuštěna resorpcí vody a elektrolytů, se objevují tzv. smíšené micely. Kameny se tvoří zřejmě z vezikul, které obsahují převážně cholesterol a lecithin a jen stopy žlučových kyselin. Je-li žluč hypersaturovaná cholesterolem, obsahují vezikuly příliš málo lecithinu a nadbytek cholesterolu. Dalším krokem při tvorbě kamenů je nukleace, tj. proces vzniku cholesterolových mikrokrystalů. Nemocní se sklonem ke vzniku kamenů mají nukleační čas výrazně zkrácen. Dochází zde k nerovnováze mezi faktory pronukleačními a antinukleačními. Třetím a možná nejvýznamnějším faktorem přispívajícím ke vzniku kamenů je stáza žluči způsobená motorickou dysfunkcí žlučníku. Kameny obvykle vznikají ve žlučníku, odkud však mohou projít do choledochu nebo zde mohou vzniknout i de novo (zejména u stavů po cholecystektomii). Ke vzniku cholelitiázy predisponuje řada chorob a stavů jako je jaterní cirhóza, záněty nebo resekce ilea, hemolýza, totální parenterální výživa a dlouhodobé podávání klofibrátu, estrogenů nebo oktreotidu (syntetický analog somatostatinu). Klinické projevy cholelitiázy jsou rozmanité. Značná část nemocných nemá vůbec žádné či jen nespecifické dyspeptické potíže, jejichž souvislost s litiázou je sporná (odst. 5.10.). Velké, zejména solitární kameny vyvolávají méně potíží než kameny malé. Poměrně typickým příznakem je biliární bolest, tj. bolest ve středním či pravém epigastriu trvající déle než 15 minut. Bolest je vystupňována v koliku, dojde-li k obtížnému průchodu nebo k zaklínění kamene v cystiku nebo v oblasti papily. Částečné nebo úplné ucpání choledochu kamenem vede ke vzniku obstrukčního ikteru. Někdy je však přítomnost i velkého množství kamenů ve žlučovodu ("dlážděný choledochus") bezpříznaková. Přítomnost kamenů ve žlučníku vede k chronické cholecystitidě, která může probíhat asymptomaticky, nacházíme však při ní ztluštění stěny žlučníku v důsledku zánětlivých změn. Akutní cholecystitida je častou komplikací cholecystolitiázy. Žlučník je bolestivě zvětšen, obvykle hmatný, může dojít k jeho perforaci a biliární peritonitidě. Kámen může projít do střeva ať už choledochem nebo píštělí (penetrace) a může vyvolat biliární ileus. Chronická kalkulózní cholecystitida predisponuje ke vzniku karcinomu žlučníku. Průchod kamene papilou může vést k jejímu jizvení a stenóze. Častou komplikací je biliární pankreatitida. Diagnóza cholelitiázy spočívá v zobrazení kamene(ů). Nejvýhodnější metodou je sonografie, která ve zkušených rukou prokáže cholecystolitiázu téměř ve 100%. Navíc ukáže tvar a velikost žlučníku, sílu jeho stěny, tvar a strukturu jater a případné rozšíření nitrojaterních žlučovodů při biliární obstrukci. Průkaz kamenů v choledochu se daří ovšem jen omezeně. Perorální cholecystografie a nitrožilní cholangiografie ztratily na významu a dnes se provádějí jen výjimečně. Nativní snímek břicha může zobrazit rtg kontrastní, tj. kalcifikované kameny. Pro průkaz kamenů ve žlučovodech či místa a příčiny uzávěru žlučovodu je nejvhodnější endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) či perkutánní transhepatální cholangiografie (PTC). Kameny lze znázornit též při vyšetření počítačovou tomografií nebo NMR, která se však z indikace průkazu cholelitiázy neprovádějí. Cholescintigrafie je velmi užitečná k průkazu uzávěru cystiku (akutní cholecystitida, chronicky afunkční žlučník) a průkazu biliodigestivních píštělí, kameny však nezobrazí. Laboratorní vyšetření jsou u nekomplikované cholecystolitiázy normální a vcelku slouží jen k průkazu a monitorování komplikací. Léčebný postup závisí od řady faktorů. Asymptomatickou, náhodně zjištěnou cholecystolitiázu neléčíme. U mladších nemocných s potížemi je indikována cholecystektomie. U nás je stále zdaleka nejčastější klasická cholecystektomie chirurgická, avšak v souladu se světovým trendem se rozšiřuje cholecystektomie laparoskopická, jejíž hlavní předností je malá zátěž nemocného a zkrácení rekonvalescence. Rozhodování zda operovat či neoperovat je obtížné u symptomatických nemocných, u nichž je z důvodu věku nebo dalších chorob operační riziko vysoké. Tato skupina představuje také hlavní spotřebitele nechirurgických léčebných postupů (viz odst. 4.2.7. a 4.5.). Všechny uvedené metody mají své přednosti a nedostatky, které je v individuálním případě nutno pečlivě zvážit a vysvětlit je nemocnému. Ten by se měl stát aktivním spoluúčastníkem rozhodování o dalším léčebném postupu. 6.13. Nádory jater a žlučových cest Nejčastějším benigním nádorem jater je hemangiom, který patolog nalezne u 2 - 5% populace. Ženy a muži jsou postiženi stejně často. Tumor je často nalezen náhodně při sonografickém vyšetření. Hemangiom obvykle nečiní potíží, velké nádory mohou bolet nebo spontánně krvácet do dutiny břišní. Většina hemangiomů se nezvětšuje. K malignímu zvrhnutí nedochází. Léčba u naprosté většiny hemangiomů není nutná, v případě potřeby je chirurgická. Jaterní adenom se nachází obvykle u žen užívajících řadu let perorální kontraceptiva, vzácně u jiných osob. Po vynechání kontraceptiv se adenom často zmenšuje. Obvykle je asymptomatický. Jeho riziko spočívá ve spontánní ruptuře, vedoucí k hemoperitoneu s vysokou mortalitou. Maligní zvrhnutí je vzácné. Léčba je chirurgická. Fokální nodulární hyperplázie se řadí spíše k hamartomům než k pravým nádorům. Malformace je dobře ohraničená s výraznými vazivovými septy a hyperplastickými uzly tvořenými hepatocyty. Obvykle nevyvolává klinických potíží a nevyžaduje léčby. Nejčastějším primárním zhoubným nádorem jater je hepatocelulární karcinom (hepatom). Vyskytuje se častěji u mužů než u žen a v 60 - 75% případů vzniká v cirhotických játrech. Predisponujícími faktory jsou chronické choroby jaterní, zvláště alkoholová cirhóza, hemochromatóza a pozdní kožní porfyrie. Kvantitativně nejvýznamnější je zřejmě chronické nosičství viru hepatitidy B, které se uplatňuje zejména v endemických oblastech (jihovýchodní Asie). Nověji se obviňuje i virus hepatitidy C. V zemích se špatnou kvalitou potravy představují významný etiologický faktor mykotoxiny, z nichž nejznámější je aflatoxin. Jistou roli hrají i vlivy endokrinní, známé jsou případy hepatocelulárního karcinomu u atletů dlouhodobě užívajících anabolické steroidy či u nemocných léčených androgeny. Morfologie hepatomu je značně variabilní: někdy je opouzdřen, jindy se difúzně šíří do okolí, v jiných případech je od počátku multifokální. Z klinického hlediska je významná varianta fibrolamelární, která přichází u mladých jedinců a má lepší prognózu. Hepatoblastom je nádor časného dětského věku a vzniká v necirhotických játrech. Hepatom metastazuje nejčastěji do plic, nadledvinek, kostí, mozkových plen, pankreatu, mozku a ledvin. Příznaky hepatomu se často překrývají s potížemi vyvolanými jaterní cirhózou. Nemocní si stěžují na pocit nemoci, plnost a bolesti břicha, nechutenství, úbytek hmotnosti, horečku a zvracení. Při fyzikálním vyšetření můžeme nalézt již časně ascites, tuhá zvětšená játra, otoky a ikterus. U hepatomu jsou časté různé paraneoplastické projevy jako erytrocytóza, hypoglykémie, hyperkalcémie aj. Při stanovení diagnózy užíváme všech běžných zobrazovacích metod (sonografie, CT, MRI, arteriografie). Nález je třeba ve většině případů histologicky ověřit cílenou biopsií ať již při laparoskopii nebo pod sonografickou kontrolou. Biochemická vyšetření mají význam jen pomocný s výjimkou stanovení alfa-fetoproteinu, jenž je sice v séru obvykle přítomen i při jaterní cirhóze, pouze však v nízkých koncentracích. Změny koncentrace alfa-fetoproteinu jsou též dobrým ukazatelem recidivy nádoru po jeho resekci. Podobný význam má stanovení des-gama-karboxyprotrombinu (DCP, PIVKA-II, tj. protein induced in vitamin K absence). Léčba spočívá v resekci postiženého segmentu jaterního, což je technicky schůdné jen u menšiny nemocných. V inoperabilních případech jsou dalšími možnými postupy embolizace jaterní tepny pomocí katetru, intraarteriální chemoterapie a intratumorózní injekce etanolu. U pečlivě vybraných nemocných lze přistoupit k jaterní transplantaci. Dlouhodobé výsledky léčby jsou však špatné, i po zdánlivě úspěšné resekci dochází často k recidivě nádoru. Cholangiokarcinom vzniká z výstelky žlučových cest. Obvykle se jedná o dobře diferencovaný adenokarcinom. Může růst dlouho asymptomaticky, projevuje se v závislosti na lokalizaci příznaky intra- či extrahepatální biliární obstrukce a často i cholangitidou. Diagnóza se opírá o cholangiografický nález, příp. další zobrazovací metody. Léčba je chirurgická, u většiny nemocných však radikální resekce není proveditelná a v úvahu připadají pouze výkony paliativní, jejichž cílem je obnovit tok žluči do střeva. Dnes se k tomuto účelu stále častěji používá endoskopicky zaváděných biliárních protéz. Přes uvedená opatření většina nemocných zmírá do roka po stanovení diagnózy. Z mezenchymálních nádorů jater se občas vyskytují angiosarkomy, epiteloidní hemangioendoteliomy a primární sarkomy. Léčba je vzhledem k difúznímu šíření obvykle neúspěšná. Mnohem častější než nádory primární je sekundární postižení jater metastázami. Játra jsou vůbec nejčastějším místem, kam se nádorové metastázy šíří. Zdrojem jsou na prvním místě nádory vznikající v povodí portální žíly, velmi časté jsou však i jaterní metastázy při bronchogenním karcinomu, karcinomu prsu, melanomu aj. Příznaky jsou kromě anorexie a hubnutí zejména hepatomegalie a ikterus. V diagnostice se uplatňuje zejména sonografie a další zobrazovací metody, z biochemických ukazatelů má největší význam aktivita alkalické fosfatázy. U solitárních metastáz lze uvažovat o chirurgické resekci, ve většině případů však zbývá pouze málo účinná chemoterapie nebo léčba čistě symptomatická. Jaterní transplantace se osvědčila pouze u metastáz karcinoidu. Hlavním prognostickým faktorem je rozsah metastatického postižení: nemocní se solitární metastázou přežívají 12 měsíců v 60%, nemocní s metastázami mnohočetnými pouze v 6%. 7. Mezioborová problematika v hepatologii 7.1. Traumatické poškození jater Játra mohou být poškozena následkem otevřeného (bodné a střelné rány) či uzavřeného (autonehody, pády z výšky) poranění břicha. Nejčastější příčinou poranění žlučových cest jsou chirurgické výkony v podjaterní krajině. Nemocný s poraněním jater je akutně ohrožen vykrvácením. Cílem klinického vyšetření je proto včas rozhodnout, který nemocný vyžaduje urgentní laparotomii. Hledáme proto známky vnitřního krvácení (hypotenze, tachykardie, pokles centrálního žilního tlaku). Hlavní je fyzikální nález, zobrazovací metody jako sonografie či počítačová tomografie mají jen pomocný význam. Poranění žlučových cest se projevuje cholestázou, při úniku žluče do peritoneální dutiny biliární peritonitidou. V diagnóze se uplatňuje ERCP, PTC a cholescintigrafie. Léčba poranění jater a žlučových cest má za cíl zastavit krvácení či výtok žluči, obnovit anatomickou integritu poškozených struktur a odstranit nekrotickou tkáň nebo cizí tělesa. Menší nekrvácející poranění parenchymu nevyžadují žádnou léčbu. 7.2. Játra v těhotenství V průběhu fyziologického těhotenství dochází k nespecifickým reaktivním změnám jaterního parenchymu jako jsou aktivace Kupfferových buněk, proliferace žlučovodů a hladkého endoplazmatického retikula. Klesá motilita žlučníku a stoupá jeho reziduální objem. Spolu se zvýšenou jaterní syntézou a sekrecí cholesterolu roste litogenní index žluči. Laboratorní vyšetření nachází sníženou koncentraci plazmatického albuminu, naopak se zvyšuje aktivita alkalické fosfatázy a sérové koncentrace alfa a beta globulinů, fibrinogenu, cholesterolu, žlučových kyselin a triacylglycerolů. 7.2.1. Jaterní léze typické pro graviditu Hyperemesis gravidarum může být v těžších případech provázena mírným ikterem. Jaterní histologie je normální nebo nacházíme steatózu. Benigní těhotenská cholestáza (pruritus gravidarum) je způsobena zvýšenou citlivostí biliární exkrece vůči estrogenům a bývá sdružena s jinými formami intrahepatální cholestázy. Manifestuje se v druhém či třetím trimestru svěděním, ojediněle následovaným ikterem. Stoupá koncentrace žlučových kyselin, aktivita alkalické fosfatázy a mírně též aktivita aminotransferáz. Cholestáza ustupuje bez následků během prvního měsíce po porodu, je zde však častější výskyt potratů a předčasných porodů a stoupá perinatální mortalita. Syndrom obvykle recidivuje v následujících těhotenstvích. Symptomatická léčba pruritu antihistaminiky, fenobarbitalem nebo cholestyraminem je obvykle málo účinná. Osvědčilo se podávání kyseliny ursodeoxycholové. Akutní těhotenská steatóza jater přichází výhradně ve 3. trimestru. Etiologie je neznámá, stejný obraz může vyvolat podání tetracyklinu. Onemocnění začíná obvykle jako nevolnost, opakované zvracení a bolesti v nadbřišku. Zvracení přetrvává a u většiny postižených se asi po 14 dnech objevuje ikterus, někdy i hematemeza. V těžších případech (kolem 10%) zmírá matka pod obrazem jaterního a ledvinného selhání, mortalita plodu je asi 20%. Z laboratorních nálezů je obvyklá neutrofilie, trombocytopénie a mírné zvýšení aktivity aminotransferáz. Diferenciálně diagnosticky je třeba uvažovat o akutní virové či polékové hepatitidě a těhotenské toxémii. Jedinou účinnou léčbou je bezprostřední indukce porodu či jeho vybavení císařským řezem. 7.2.2. Jaterní onemocnění nespecifická pro graviditu Akutní virová hepatitida je nejčastější příčinou ikteru v těhotenství. Průběh je podobný jako u netěhotných, léčba je konzervativní bez podávání léků. 7.2.3. Těhotenství u preexistujících jaterních nemocí U plně rozvinuté jaterní cirhózy je těhotenství výjimečné. Výjimkou může být preikterické stádium primární biliární cirhózy. Lehká forma chronické hepatitidy průběh těhotenství významněji neovlivňuje, u těžších forem je početí obtížnější a stoupá frekvence abortů, průběh onemocnění však není graviditou nepříznivě ovlivněn. 7.3. Poškození jater u mimojaterních chorob Játra jsou často sekundárně poškozena v důsledku onemocnění jiných orgánů nebo systémů. Jedná se zejména o následující stavy:
Při správném zhodnocení anamnézy a klinického obrazu nečiní diagnóza obvykle potíží. Léčba je určena charakterem základního onemocnění. 7.4. Chirurgické výkony u hepatologických nemocných Chirurgické výkony v celkové anestézii u nemocných se závažnějšími chorobami jater jsou zatíženy značnou morbiditou a mortalitou. Prostá cholecystektomie u nemocných s počínající jaterní cirhózou vykazuje mortalitu kolem 10%, zatímco u cirhózy pokročilé činí mortalita až 80%. Nejčastější příčinou úmrtí je nezvládnutelné krvácení. Riziko výkonu lze nejlépe odhadnout na podkladě Child-Pughových kritérií (tab. I). Operační mortalitu lze snížit normalizací hemokoagulačních parametrů (podání vitaminu K, destičkových náplavů, čerstvé mražené plazmy, kryoprecipitátu apod.), zlepšením nutričního stavu nemocného a odstraněním ascitu. Pokročilé choroby jater výrazně a často nevypočitatelně mění farmakokinetiku a farmakodynamiku většiny látek užívaných v anesteziologii. Roste distribuční objem, klesá koncentrace albuminu v plazmě s následným poklesem vazebné kapacity, zpomaluje se metabolismus léků a klesá jejich exkrece. V důsledku uvedených změn stoupá citlivost vůči některým lékovým skupinám (benzodiazepiny, myorelaxancia), k čemuž je nutno při podávání anestézie přihlédnout. Častým důvodem přivolání internisty k chirurgickému nemocnému je pooperační ikterus. Hovoříme o něm tehdy, když se žloutenka vyvine do týdne po výkonu. Hlavními mechanismy jeho vzniku jsou:
S výjimkou poslední možnosti se jedná o stavy většinou benigní s tendencí ke spontánní úpravě. Léčba je symptomatická, při hemolýze lze podat kortikosteroidy. 8. Preventivní opatření v hepatologii Prevence se v hepatologii rozsáhle překrývá s profylaxí a pod tímto zorným úhlem je třeba chápat i následující odstavce. 8.1. Virové hepatitidy Virová hepatitida A: důsledná osobní hygiena, omývání ovoce a zeleniny. U zvláště ohrožených osob je na místě aktivní imunizace. Virová hepatitida B a C: vyšetřování dárců krve, vystříhat se intimního kontaktu s nosiči viru. Aktivní imunizace ohrožených osob (hepatitida B). 8.2. Poškození jater alkoholem Opatření vedoucí k poklesu konzumu alkoholu, odvykací léčba, dispensarizace počínajících alkoholických lézí. 8.3. Toxické poškození jater Bezpečnostní opatření při práci s hepatotoxickými látkami, omezení preskripce léků s hepatotoxickým účinkem, v případě nutnosti jejich déledobé aplikace sledování jaterních testů. Zvyšování nároků na kvalitu potravin (eliminace toxických látek z potravinových řetězců). 8.4. Primární karcinom jater a žlučníku Jaterní cirhóza je nepochybnou prekancerózou. Proto zábrana přechodu chronických jaterních lézí do cirhotického stádia je současně prevencí karcinomu jater. Další preventivní opatření jsou uvedena v odst. 8.1. - 8.3. Za jedinou účinnou prevenci karcinomu žlučníku lze považovat včasnou cholecystektomii u chronických kalkulózních cholecystitid. Vzhledem k tomu, že jen u zlomku nemocných s chronickou cholecystitidou se posléze vyvine karcinom žlučníku, nelze však z tohoto důvodu paušálně doporučit cholecystektomii u každého případu chronické cholecystitidy. U cholangiokarcinomů jiné lokalizace prevence známa není.
|