Předměty

Chápání farmakokinetických mechanismů a jimi podmíněných lékových interakcí je nezbytné pro volbu účinné a zároveň bezpečné farmakoterapie. Znalosti farmakokinetiky a lékových interakcí jsou využívány v celé šíři farmaceutických odvětví, především v klinické farmacii, nemocničním i veřejném lékárenství a promítají se i do výzkumu a vývoje léčiv. V rámci předmětu Farmakokinetika posluchači získají přehled (i) o molekulární podstatě farmakokinetických principů, příčinách farmakokinetických interakcí a klinické aplikaci těchto poznatků, (ii) o aktuálních metodách používaných k hodnocení farmakokinetických interakcí a doporučovaných významnými agenturami v oblasti schvalování léčiv a (iii) budou mít možnost si tyto metody sami vyzkoušet v rámci praktické laboratorní výuky.

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (17.02.2025)

Understanding pharmacokinetic mechanisms and the pharmacokinetic drug interactions is crucial for choosing the effective the safe pharmacotherapy. Knowledge on pharmacokinetics and drug interactions is applied in the drug discovery and development and used in the wide range of applied pharmaceutical sciences, mainly in clinical Pharmacology and hospital pharmacy. In the subject Pharmacokinetics, students will get overview in (i) molecular basis of pharmacokinetic principles and causes of pharmacokinetic drug-drug interaction and Clinical application of this knowledge (ii) actual experimental approaches used in evaluation of pharmacokinetic interactions that are recommended by recognized drug regulatory agencies (FDA and EMA). (iii) Students will get the opportunity to perform these experimental methods by themselves during the practical laboratory excercises.

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (17.02.2025)

Podmínky zápočtu: aktivní účast na dvou laboratorních cvičeních

Termíny laboratorních cvičení jsou pevně dány a jsou známy na začátku letního semestru. Oproti rozvrhu jsou laboratorní cvičení zahájen dříve, a to již 14.3.2025.Na laboratorní cvičení se zapisuje do sdílené excelové tabulky (do 3.1.2025). V případě nemožnosti se zúčastnit (např. kvůli stážím) dvou laboratorních cvičení ze tří vypsaných je nutné toto komunikovat s předstihem, aby bylo možné najít řešení. Nemoc je nutné doložit věrohodným dokumentem (lékařskou zprávou) a podmínky náhrady laboratorních cvičení budou prodiskutovány - přezkoušení nebo v případě možnosti, účast na druhém praktiku na stejné téma.

Přednášky - dobrovolné

Zkouška: písemný test

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (17.02.2025)

Credit requirements: active participation in two laboratory exercises

The dates of the laboratory sessions are fixed and announced at the beginning of the summer semester. Compared to the schedule in SIS, the laboratory sessions will start earlier, on March 14, 2025. Registration for laboratory sessions is done via a shared Excel sheet (by March 3, 2025). If participation in two out of the three scheduled laboratory sessions is not possible (e.g., due to internships), this must be communicated in advance to allow for an alternative solution. Absence due to illness must be justified with a credible document (a medical report), and the conditions for making up the missed laboratory sessions will be discussed—either through an assessment or, if possible, participation in another session on the same topic.

Lectures: voluntary

Exam: written test

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (17.02.2025)

Povinná:

Studijní materiály poskytnuté vyučujícími

Rang, H. P.; Ritter J. M.; Flower R. J.; Henderson G.. Rang & Dale`s Pharmacology. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2016, 760 s. ISBN 978-0-7020-5362-4.

Brunton, L. L.; Knollmann, B. C.; Hilal-Dandan, R. (eds.). Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. null: Mc Graw Hill, 2018, 1419 s. ISBN 978-1-25-958473-2.

Poslední úprava: prepocet_literatura.php (19.09.2024)

Obligatory:

Rang H.P., Ritter J.M., Flower R.J., Henderson G.. Rang&Dale`s Pharmacology. : Elsevier Churchill Livingstone, 2016, s. ISBN 13 978-0-7020-5362-7.

Studijní materiály

Brunton L.L., Hilal-Dandan R., Knollmann B.C.. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill, Medical Publishing Division, 2018, 1419 s. ISBN 978-1-25-958473-2.

Poslední úprava: prepocet_literatura.php (19.09.2024)

přednášky a praktická laboratorní cvičení

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (15.02.2024)

lectures and practical laboratory excercises

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (15.02.2024)

Témata přednášek

1. definice základních farmakokinetických parametrů, lineární/nelineární farmakokinetiky, dávkování léčiv, modelové výpočty

2. Farmakokinetické lékové interakce, role biotransformačních enzymů ve farmakokinetických lékových interakcích, příklady klinicky významných lékových interakcí na biotransformačních enzymech

3. role lékových transportérů ve farmakokinetických lékových interakcích, příklady klinicky významných lékových interakcí na lékových transportérech

4. preklinické experimentální metody (in vitro, in vivo, in silico modely) pro kvantifikaci role biotransformačních enzymů ve farmakokinetice léčiv a sledování lékových interakcí na těchto enzymech, jejich výhody/nevýhody, extrapolace výsledků na člověka a možnosti klinického testování

5. preklinické experimentální metody (in vitro, in vivo, in silico modely) hodnocení absorpce, distribuce a exkrece a zapojení lékových transportérů v těchto dějích, výhody/nevýhody, extrapolace výsledků na člověka a možnosti klinického testování

6. faktory ovlivňující farmakokinetiku léčiv se zaměřením na specifické skupiny pacientů (např. u dětí, ve stáří, v průběhu těhotenství)

7. genové polymorfizmy a jejich vliv na farmakokinetiku léčiv, konkrétní příklady genových mutací s klinicky prokázaným dopadem na osud léčiva v těle, shrnutí probraných témat

Témata praktických cvičení

1. sledování ovlivnění funkční aktivity vybraných biotransformačních enzymů, testování lékových interakcí na těchto enzymech (inhibice)

2. testování absorpce léčiv, porovnání transmembránového transportu hydrofilního a lipofilního léčiva (Caco-2) a sledování interakcí léčiv s lékovými transportéry (MDCKII buňky)

3. sledování lékově navozené indukce mRNA vybraných izoenzymů cytochromu P450 a lékových transportérů u střevní a jaterní buněčné linie

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (17.02.2025)

Lectures:

definition/description of principal pharmacokinetic processes, mechanisms of drug permeation across biological barriers and their mathematical description, linear/non-linear pharmacokinetics
role of biotransformation enzymes in pharmacokinetic drug interactions, clinically relevant drug interactions on biotransformation enzymes
preclinical experimental methods (in vitro, in vivo, in silico models) for quantification of role of biotransformation enzymes in drug pharmacokinetics and monitoring of drug interactions on these enzymes, their advantages/disadvantages, extrapolation of preclinical results to whole human body pharmacokinetics, possibilities of clinical testing
role of drug transporters in pharmacokinetic interactions, clinically relevant drug interactions on drug transporters
preclinical experimental methods (in vitro, in vivo, in silico models) for quantification of drug transporter role in absorption, distribution and excretion, their pros and cons, extrapolation of preclinical results to whole human body pharmacokinetics, possibilities of clinical testing
factors affecting drug pharmacokinetics with special focus on biotransformation enzymes and drug transporters, predictable changes of drug pharmacokinetics in specific types of patients (e.g. in pregnancy, chronic heart failure, impaired function of kidneys etc.)
gene polymorphisms and their effect on drug pharmacokinetics, particular gene mutations with proven clinical impact

Laboratory exercises:

monitoring of drug interactions with cytochromes P450, analysis of drug-drug interactions
analysis of drug absorption and the monitoring of interactions on drug transporters (P-glycoprotein, breast cancer resistance protein and more)
monitoring of drug-mediated mRNA induction of selected types of cytochromes in the intestine and hepatic cells

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (17.02.2025)

Předmět Pharmacokinetics rozšiřuje znalosti získané při studiu předmětu Farmakologie I a přináší další poznatky využitelné studenty i při přípravě na závěrečnou komisionální zkoušku z Farmakologie II.

Studující po absolvování předmětu detailněji rozumí aspektům farmakokinetiky, farmakokinetických parametrů a vztahů mezi nimi. Dovede vysvětlit podstatu farmakokinetických lékových interakcí a příklady léčiv, kterých se týkají. Studující si zároveň prakticky vyzkouší laboratorní možnosti in vitro hodnocení interakce léčiva s cytochromy a transportními proteiny a chápe jejich význam v preklinickém hodnocení léčiv hodnocení léčiv.

Výsledky učení:

Studující na základě získaných znalostí a dovedností:

Vysvětlí základní rozdělení a význam biotransformačních enzymů pro metabolismus léčiv. Popíše molekulární podstatu lékových interakcí na enzymech (inhibice a indukce). Vysvětlí a diskutuje vliv extrakčního poměru na osud interakce a na to, skrze jakou fázi farmakokinetiky se projektuje. Popíše, jak se parametr fm podílí na manifestaci metabolických lékových interakcí.

Vyjmenuje in vitro modely pro studium metabolických lékových interakcí, popíše jejich princip a výhody/nevýhody. Popíše, jakými metodami a postupy se testuje nové léčivo jako potenciální substrát nebo inhibitor/induktor (včetně uvedení konkrétních izoforem, které se testují). Definuje schémata testování včetně in silico metod a rozhodovacích schémat pro hodnocení potenciální klinické relevance metabolických interakcí (rozhodovací schémata není potřeba znát do detailu, pouze rámcově). Popíše design in vivo klinických interakčních studií a definuje, kde se výstupy o zjištěných interakcích prezentují.

Vysvětlí význam membránových transportérů a jejich roli v jednotlivých farmakokinetických procesech. Vyjmenuje příklady takových transportérů a léčiv, která s nimi interagují. Diskutuje možnosti transportéry zprostředkovaných lékových interakcí.

Na základě nabytých teoretických znalostí i praktické zkušenosti navrhne možné metody studia interakce léčiva s transportéry, a to jak ve smyslu jejich substrátové afinity, inhibice funkce či indukce exprese daného transportéru

Diskutuje faktory ovlivňující farmakokinetiku léčiv, a to s rozlišením na faktory spojené s vlastním léčivem či jeho lékovou úpravou a faktory spojené s vlastním organismem včetně patologických faktorů a chronofarmakologie. Pro každý z faktorů dovede vyjmenovat alespoň dvě léčiva, jejichž farmakokinetika je takto ovlivněna, vysvětlí podstatu takové interakce.

Vysvětlí základní farmakokinetické procesy (ADME) a jejich význam pro terapeutický účinek léčiva. Diskutuje vliv biologických bariér a typů transportu (pasivní difuze, facilitovaný a aktivní transport) na absorpci, distribuci a eliminaci léčiv. Na konkrétních příkladech objasní roli transportérů (např. P-gp, BCRP, OATP, OCT) v těchto procesech.

Vyjmenuje a popíše mechanismy transportu přes biologické membrány a vysvětlí aplikaci Fickova zákona při popisu pasivní difuze. Rozliší mezi lineární a nelineární farmakokinetikou a na základě Michaelis-Mentenovy kinetiky vysvětlí saturaci transportérů a enzymů.

Definuje základní modely studia permeability léčiv v in vitro podmínkách (např. Caco-2, MDCK, HEK-293) a popíše principy obousměrných transportních studií. Vysvětlí význam parametru Papp a efflux ratio pro hodnocení aktivního transportu. Diskutuje využití modelových inhibitorů k ověření specificity transportu.

Vysvětlí molekulární podstatu farmakogenetických variací a jejich dopad na farmakokinetiku a farmakodynamiku léčiv. Popíše nejčastější typy genetických polymorfismů (např. SNP, indely, CNV) a jejich vliv na funkci enzymů (např. CYP2D6, CYP2C9, TPMT) a transportérů (např. ABCB1, OATP1B1, OCT1).

Na základě teoretických znalostí i konkrétních případů popíše, jak farmakogenetické rozdíly ovlivňují účinnost a bezpečnost terapie. Uvede příklady léčiv, kde je znalost genotypu pacienta klíčová pro optimalizaci dávkování (např. warfarin, codein, thiopuriny, statiny).

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (28.03.2025)

Explains the basic classification and significance of biotransformation enzymes in drug metabolism. Describes the molecular mechanisms underlying drug interactions at the enzymatic level (inhibition and induction). Explains and discusses the impact of the extraction ratio on the outcome of drug interactions and which phase of pharmacokinetics it influences. Describes how the fm parameter contributes to the manifestation of metabolic drug interactions.

Lists in vitro models used for studying metabolic drug interactions, describes their principles, advantages, and limitations. Describes the methods and procedures used to test a new drug as a potential substrate, inhibitor, or inducer (including specific isoforms typically tested). Defines general testing schemes, including in silico methods and decision trees used to assess the potential clinical relevance of metabolic interactions (knowledge of decision trees is required only in general terms). Describes the design of in vivo clinical interaction studies and identifies where findings from such studies are published or reported.

Explains the role of membrane transporters and their involvement in various pharmacokinetic processes. Lists examples of such transporters and drugs that interact with them. Discusses the possibilities of transporter-mediated drug interactions.

 Based on theoretical knowledge and practical experience, proposes possible methods for studying drug–transporter interactions, including assessment of substrate affinity, inhibition of transporter function, or induction of transporter expression.

Discusses factors influencing drug pharmacokinetics, distinguishing between those related to the drug or its formulation, and those related to the organism, including pathological factors and chronopharmacology. For each category, is able to name at least two drugs whose pharmacokinetics are influenced in this manner and explain the nature of the interaction.

Explains the fundamental pharmacokinetic processes (ADME) and their relevance to the therapeutic effect of a drug. Discusses the influence of biological barriers and types of transport (passive diffusion, facilitated diffusion, and active transport) on drug absorption, distribution, and elimination. Illustrates the role of transporters (e.g., P-gp, BCRP, OATP, OCT) in these processes using specific examples.

Lists and describes the mechanisms of drug transport across biological membranes and explains the application of Fick’s law in passive diffusion. Distinguishes between linear and nonlinear pharmacokinetics and uses Michaelis-Menten kinetics to explain transporter and enzyme saturation.

Defines basic in vitro models for studying drug permeability (e.g., Caco-2, MDCK, HEK-293) and describes the principles of bidirectional transport studies. Explains the significance of Papp and efflux ratio parameters for evaluating active transport. Discusses the use of model inhibitors to confirm transport specificity.

Explains the molecular basis of pharmacogenetic variations and their impact on drug pharmacokinetics and pharmacodynamics. Describes the most common types of genetic polymorphisms (e.g., SNPs, indels, CNVs) and their effects on the function of enzymes (e.g., CYP2D6, CYP2C9, TPMT) and transporters (e.g., ABCB1, OATP1B1, OCT1).

Based on theoretical knowledge and real-world examples, describes how pharmacogenetic differences influence drug efficacy and safety. Provides examples of drugs where patient genotyping is essential for dose optimization (e.g., warfarin, codeine, thiopurines, statins).

Poslední úprava: Červený Lukáš, doc. PharmDr., Ph.D. (28.03.2025)