The main focus of the lecture series is to share an overview of basic knowledge necessary for participation in multidisciplinary projects focused on drug discovery. The lectures are not focused on in-depth analysis but rather on brief introduction to the topics in friendly atmosphere. We will start with general information and introduction to the paradigm of target-based drug discovery. Subsequently, main drug discovery topics and disciplines will be introduced in the approximate order of their involvement in hypothetical project. Discussed topics will encompass properties of molecules as drug candidates, description and properties of different classes of drug targets, types of in vitro and in vivo assays necessary to evaluate drug candidates and desirable range of drug properties described by these assays, animal models of human diseases, methods used in drug candidate optimization, synthetic methods used in drug discovery as well as IP protection. The lecture series will not cover clinical evaluation of drug candidates.
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
Přednáška si klade za cíl předat posluchačům přehled základních vědomostí potřebných při účasti v multidisciplinárních projektech zabývajících se preklinickým vývojem nových léčiv. Přednáška si neklade za cíl hloubkový rozbor jednotlivých témat – spíše přátelské seznámení s multioborovou problematikou. Přednáška začne obecným úvodem a seznámením s paradigmatem „target-based drug discovery.“ Postupně budou představována jednotlivá témata a vědní obory v přibližně chronologickém pořadí, které odpovídá zapojování jednotlivých disciplín do hypotetického výzkumného projektu. Probíraná témata budou zahrnovat vlastnosti molekul potřebné pro jejich úspěch jako léčiva, popis a vlastnosti molekulárních cílů léčiv, druhy in vitro a in vivo testů nezbytných pro vyhodnocení vlastností kandidátních sloučenin a parametry sledované v těchto testech, zvířecí modely nemocí pro ověření funkce vyvíjeného léčiva, postupy při návrhu a optimalizaci vlastností léčiva, syntetické postupy přípravy léčiv, patentovou ochranu. Přednáška se nezabývá klinickými fázemi vývoje léčiv.
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
Literature -
Graham L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, ISBN: 9780198749691
Edward H. Kerns, Li Di, Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization, ISBN: 0128010762
Medicinal Chemistry and Drug Design, Ed. Deniz Ekinci, ISBN: 978-953-51-6965-9
Handbook of Assay Development in Drug Discovery, Ed. Lisa K. Minor, ISBN: 1574444719
Donald J. Birkett, Pharmacokinetics Made Easy, ISBN: 0074710729
https://doi.org/10.1016/S0169-409X(00)00129-0
https://doi.org/10.1021/jm020017n
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
Graham L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, ISBN: 9780198749691
Edward H. Kerns, Li Di, Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization, ISBN: 0128010762
Medicinal Chemistry and Drug Design, Ed. Deniz Ekinci, ISBN: 978-953-51-6965-9
Handbook of Assay Development in Drug Discovery, Ed. Lisa K. Minor, ISBN: 1574444719
Donald J. Birkett, Pharmacokinetics Made Easy, ISBN: 0074710729
https://doi.org/10.1016/S0169-409X(00)00129-0
https://doi.org/10.1021/jm020017n
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (31.05.2021)
Requirements to the exam -
Presence at the classes and active discussion of presented topics (both, online and in person). Each participant of the course must ask at least three questions related to presented topics during the semester (50 %). The course will be finished by written exam (50 %).
The lectures will be held mostly online as teleconference calls. If circumstances allow and after mutual agreement, some of the lectures may be presented in person.
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
Součástí zkoušky je aktivní účast na přednáškách (online i případně prezenčně) a diskuse probíraných témat. Každý posluchač musí položit během semestru tři dotazy k probíraným tématům. Zkouška bude zakončena formou testu znalostí témat probíraných během semestru.
Výuka předmětu je plánovaná distančně, formou online prezentací/telekonferencí. Pokud okolnosti dovolí, mohou být po dohodě některé přednášky vyučovány prezenčně.
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
Syllabus -
1. General information – aims of the lecture series, topics covered; Intro – past and recent approaches to drug discovery; Time- and price scale of drug discovery projects.
2. Drug-like properties and druggable targets – definitions; molecular properties and drug-likeness, molecular descriptors (Lipinski, MPO...), chemical spaces; Drug targets – (non)druggable targets, druggability, link to chemical space.
3. In vitro Pharmacology – types of biochemical (in vitro) assays, biochemical vs. functional (phenotypic) assays, main classes of molecular targets: enzymes (inhibitions modes, assay types, enzyme coupled assays), receptors (binding vs. Functional assay, FRET, GPCRs…), ion channels,…; phenotypic (functional) assays – use, advantages and limitations, examples (penicillin, antifungals…); High throughput screening, well-plate assays, libraries.
4. In vitro pharmacokinetics – definition, DMPK, ADME(Tox); what happens to the drug in organism; importance of in vitro PK in drug discovery (historical comparison); main methods of in vitro PK: absorption (CaCo2 and others, passive vs. active transport, BBB), metabolism (liver microsomes, cytochrome P450, inhibition/induction of metabolism, phase I and phase II, toxicity of acetaminophen, interspecies differences), plasma protein binding (HSA/AAG, effect on bioavailability).
5. In vivo Pharmacokinetics – in vitro-in vivo PK relationship, what happens to the drug in organism (repeated); blood (plasma) as central compartment, animal species used in different stages of the project; administration methods; sampling and blood sample processing; sample analysis (LC/MS/MS); pharmacokinetic parameters (AUC, Vd, T1/2, Cl, Vmax, Tmax, % F) and desired values for successful drug; 1- and 2- compartment PK models; dosing (in)dependent parameters; distribution of drug between blood and tissues (limits of B/P analysis).
6. In vivo Pharmacology – definition and interconnection with other drug discovery disciplines; Law and ethics (the rule of „3 R"); historical perspective; possibilities, limits and alternatives of animal disease models; basic aspects of planning the in vivo study (species, gender, age, dosing...); different types of in vivo disease models ("easy" vs "tough," spontaneous vs induced – genetic, physical, chemical, xenografts) and evaluation of efficacy; example 1: Parkinson’s disease (chemical induction); example 2: Huntington’s disease (genetic induction); example 3: "cancer" (xenograft).
7. Intellectual property/Patent law – what is patent and its importance in drug discovery, different types of patent applications, requirements of patentability, patent application process, priority date, timeline of patenting process, length of protection, generics...
8. Medicinal chemistry: the glue of drug discovery (flow chart); multiparameter optimization of molecular properties, historical vs modern approaches, SAR, fragment-based screening, hit to lead, lead optimization, pharmacophores, bio isosteres, solubility, PAINS, prodrugs (theory)...
9. Medicinal chemistry: synthetic methods and approaches in „drug discovery“ („buy what’s available); peptide couplings, transition metal catalysis, common protective groups; combinatorial chemistry; analytical methods (LCMS for reaction monitoring); isolation and purification of products (simple and fast).
10. 1-2 drug discovery case studies (selection from following: retrovirostatics – IOCB/Gilead Holy trinity, Penicillin – historical approach, Captopril – modern approach).
11. Biologics: definition, biologics vs small molecules: (dis)advantages, types of biologics, monoclonal antibodies, antibody-drug conjugates.
Exam.
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
1. Všeobecné informace – cíle přednášky, zaměření a okruhy témat; Úvod – minulost a současnost vývoje léčiv; délka a cena vývoje léčiva.
2. Drug-like properties and druggable targets – vymezení pojmů; vyhodnocení molekulárních vlastností z hlediska drug-likeness, molekulární deskriptory (Lipinski, MPO...), chemický prostor; Molekulární cíle léčiv – (non)druggable targets, druggability, vztah k chemickému prostoru
3. In vitro farmakologie – druhy biochemických testů (in vitro assays), „molekulární“ vs. fenotypické testování, hlavní cíle molekulárních testů: enzymy (druhy inhibice, enzymové testy, enzyme coupled assays), receptory (vazebný vs. funkční test, FRET, GPCRs…), iontové kanály,…; fenotypické testování – užití, výhody a limity, příklady (penicilin, antimykotika…); HTS – testování s vysokou propustností, jamkové assaye, knihovny.
4. In vitro farmakokinetika – definice, pojmy: DMPK, ADME(Tox); osud léčiva v oranizmu; zásadní vliv in vitro PK testování na (ne)úspěch vývoje nového léčiva (historické okénko); základní druhy a metody testování: absorbce (CaCo2, pasivní vs. aktivní transport, BBB), metabolismus (jaterní mikrozomy, cytochrom P450, inhibice/indukce metabolizmu léčivem, fáze I a fáze II, zajímavost: toxicita paracetamolu, mezidruhové rozdíly), vazba na bílkoviny krevní plazmy (HSA/AAG, vliv na dostupnost léčiva).
5. In vivo farmakokinetika – vztah k in vitro PK, osud léčiva v organizmu (opak.); role krve (plazmy) jako centrálního kompartmentu, druhy testovacích organizmů v různých fázích projektu; způsoby administrace; odebírání a zpracování krevních vzorků; analýza vzorků (LC/MS/MS); farmakokinetické parametry (AUC, Vd, T1/2, Cl, Vmax, Tmax, % F) a žádané hodnoty parametrů pro léčivo ve vývoji; 1 a 2 kompartmentový model PK; parametry na dávkování závislé a nezávislé; distribuce léčiva mezi krev a tkáně (limitace analýzy B/P).
6. In vivo farmakologie – definice a vztah k ostatním částem preklinického vývoje lečiv; zákony a etika (pravidlo "tří R"); historická perspektiva; možnosti, limity a alternativy zvířecích modelů; základní aspekty plánování in vivo studie (druh, pohlaví, věk, dávkování...); typy in vivo modelů nemocí ("snadné" a "složité," spontánní a indukované - genetické, fyzické, chemické, xenograft) a způsoby jejich vyhodnocení; příklad 1: Parkinsonova choroba (chemická indukce); příklad 2: Huntingtonova choroba (genetická indukce); příklad 3: "rakovina" (xenograft).
7. Patentové právo – co je to patent a jeho význam pro vývoj léčiv, druhy patentových přihlášek, podmínky udělení patentu, pojmy (provisional/non-provisional patent, priority date,…), délka ochrany a vypršení patentu, generický výzkum.
8. Medicinální chemie: pojivo předchozích disciplín (flow chart); multiparametrové balancování vlastností molekuly, historické přístupy, moderní, SAR, fragment-based screening, hit to lead, lead optimization, farmakofor, bioizoster, rozpustnost, PAINS, proléčiva teoreticky...
9. Medicinální chemie: syntetické metody a chemické postupy v „drug discovery“ projektech („kup co jde koupit, syntetizuj, co koupit nejde“); peptidové kaplingy, reakce katalyzované přechodnými kovy, nejběžnější chránící skupiny; kombinatoriální chemie; monitorování reakcí (LCMS), izolace a čištění produktů (důraz na jednoduchost a rychlost).
10. 1-2 „drug discovery“ případové studie (výběr z následujících: retrovirostatika - ÚOCHB/Holý, Penicilin – historický přístup, Captopril – moderní přístup).
11. Bilogická léčiva: definice, rozdíly mezi „small molecule“ a „biologics,“ jejich výhody a nevýhody, druhy biologických léčiv, monoklonální protilátky, antibody-drug conjugates.
12. Test.
Last update: Matoušová Eliška, PharmDr., Ph.D. (01.08.2022)
Learning outcomes - Czech
Student objasní rozdíly mezi základními termíny "druggable/non-druggable" a "drug-likeness", fenotypický a cílený přístup.
Student vysvětlí základní termíny, jako hit, lead, proléčivo, RO5, MPO, AUC, biodostupnost, HTS, farmakokinetika...
Student používámolekulární deskriptory využívané k hodnocení drug-likeness molekul.
Student provná různé druhy in vitro biochemických testů a hlavních molekulárních cíle léčiv, jako jsou enzymy a receptory.
Student popíše různé druhy in vitro farmakokinetických testů a vysvětlí jejich význam pro vývoj léčiva.
Student objasní rozdíl mezi in vitro/in vivo ADME/DMPK testy a kdy je vhodné je jejich použití.
Student vymezí základní in vivo farmakokinetické parametry a jejich význam pro vývoj léčiv.
Student zdůvodní úlohu krve jako centrálního PK kompartmentu v distribuci léčiva v organismu.
Student vypočítá a interpretuje základní farmakokinetické parametry.
Student vysvětlí základní faktory ovlivňující plánování in vivo studií zahrnující výběr druhu, pohlaví a věku zvířat.
Student aplikuje zákony a etické normy spojené s používáním zvířat v preklinickém vývoji léčiv.
Student popíše podmínky patentovatelnosti a význam patentového práva v kontextu vývoje nových léčiv.
Student odhadne vztah mezi chemickou strukturou a farmakologickou aktivitou molekuly v rámci SAR.
Student ukáže znalost syntetických, analytických a purifikačních metod používaných ve výzkumu léčiv.
Student vyhledá a analyzuje vědecké zdroje relevantních pro preklinický výzkum léčiv.
Student rozezná rozdíl mezi různými druhy in vivo modelů nemocí (genetická, fyzikální nebo chemická indukce).
Student doloží důležitost toxikologického hodnocení experimentálních léčiv a popíše některé využívané metody
Student navrhne přístupy optimalizace farmakologických a farmakokinetických vlastností molekul.
Student předpoví potenciální PAINS a toxikofory na základě struktury molekuly.
Student rozliší mezi hit a lead molekulou a popíše některé postupy používané při lead generation a lead optimization
Last update: Baszczyňski Ondřej, Ing., Ph.D. (25.09.2024)
