Výzkum nových protirakovinných léčiv pomocí techniky neuronových sítí.

• Název práce v češtině: Výzkum nových protirakovinných léčiv pomocí techniky neuronových sítí.
• Název v anglickém jazyce: Machine learning in the search for new anticancer metallodrugs.
• Klíčová slova: bioanorganické komplexy přechodných kovů|kvantově-mechanické výpočty molekul
• Klíčová slova anglicky: bioanorganic complexes of transition metals|quantum mechanical calculations of molecules
• Akademický rok vypsání: 2023/2024
• Typ práce: disertační práce
• Ústav: Katedra chemické fyziky a optiky (32-KCHFO)
• Vedoucí / školitel: prof. RNDr. Ing. Jaroslav Burda, DrSc.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 25.01.2024
• Datum zadání: 25.01.2024
• Datum potvrzení stud. oddělením: 12.02.2024
• Konzultanti: doc. RNDr. Iveta Mrázová, CSc.

Zásady pro vypracování

Práce bude založena na kvantově-chemických výpočtech komplexů přechodných kovů a jejich pravděpodobných reakčních mechanismů. Jedná se především o komplexy s protirakovinnými účinky. Pro tyto komplexy budou vypočteny základní elektronové vlastnosti. Tyto vlastnosti pak budou využity v procesu učení a testování hledaných vztahů v procesu budování neuronových sití.

Předkládané téma je předmětem spolupráce jak v rámci MFF UK - dkupinou doc. I. Mrázové z Katedry teoretické informatiky a matematické logiky tak i na mezinárodní úrovni především se skupinou Prof. J. Leszczynského z Jacksonské státní university, kde je k dispozici rozsáhlé výpočetní centrum. Obdobně je tento projekt řešen v koorepaci s Prof. Helio dos Santosem z Federální univerzity Juiz de Fora v Brazilii Tím se zároveň otevírá možnost studijních pobytů na některé z těchto kateder.

Seznam odborné literatury

1 N. Ostlund, A. Szabo: Modern Quantum Chemistry, McGraw-Hill Inc. New York, 1989
2. W. Yang, J. A. Parr: Density Functional Theory, Wiley, NY, 1998
3. W. J. Moore: Fyzikální chemie, SNTL, 1979
4. F. Battaglia, T. F. George: Fundamentals in Chemical Physics, Kluwer Academic Publishers, 1998
5. Rosenberg, B.; van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of Cell Division in Escherichia coli by Electrolysis Products from a Platinum Electrode. Nature 1965, 205, 698-699.
6. Oun, R.; Moussa, Y. E.; Wheate, N. J. The Side Effects of Platinum-Based Chemotherapy Drugs: A Review for Chemists. Dalton Trans. 2018, 47, 6645–6653.
7. Jamieson, E.; Lippard, S. Structure, Recognition, and Processing of Cisplatin-DNA Adducts. Chem. Rev. 1999, 99, 2467–2498.
8. Heaton, J. Encog: Library of Interchangeable Machine Learning Models for Java and C#. J. Mach. Learn. Res. 2015, 16, 1243–1247.
9. Zeng, X.; Zhu, S.; Lu, W.; Liu, Z.; Huang, J.; Zhou, Y.; Fang, J.; Huang, Y.; Guo, H.; Li, L.; Trapp, B. D.; Nussinov, R.; Eng, C.; Loscalzo, J.; Cheng, F. Target Identification among Known Drugs by Deep Learning from Heterogeneous Networks. Chem. Sci. 2020, 11, 1775–1797.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

An extended research of chemical and biological properties of metallodrugs started after the surprising discovery of antitumor properties of the [Pt(NH3)2Cl2] complex (cisplatin) more than 55 years ago. Cisplatin is a very efficient drug against ovarian, bladder, head, neck as well as non-small lung and cervical cancers. However, its use is limited by severe side effects and possibility of intrinsic and acquired resistance when administered repeatedly. Side effects include vomiting, nephrotoxicity and neurotoxicity and are likely caused by a direct covalent coordination to the sulphur-containing amino acids. In the search for milder alternatives many platinum compounds involving both, Pt(II) and Pt(IV) complexes, have been widely examined. Oncologic in vivo research is supported by many in vitro experiments on oligo- and polynucleotides. A detailed insight into the physico-chemical description can be achieved by computational techniques, which reveal the structural and energetical relations in such complexes.
In pharmaceutical industry, despite a continuous automation and robotization, the screening methods are still mostly based on traditional trial-error experiments. The costs of a one novel drug development are estimated to be as high as 2.56 billion USD with necessary time of about 10-15 years
for all preclinical and clinical trials.
A number of non-linear machine learning techniques have been used successfully up to now. Bayesian models were used to predict biological activity and toxicity of antitubercular and anti-Ebola compounds, and of protein targets of drug-like molecules. Bayesian multitask multiple kernel
learning (MKL) method leveraged four machine-learning principles: kernelized regression, multiview learning, multitask learning, and Bayesian inference. It showed very good drug sensitivity predictions from the breast cancer cell genomic data especially for drugs with many missing parameters.
In this project the Pt(II), Ru(II) and Os(II) complexes will be explored and chosen molecular descriptors determined; development of a general anticancer sensitivity prediction model for above mentioned metal cations complexes will be performed; development of the drug sensitivity prediction model for Pt(II) complexes for different types of human cancer cells including cisplatin resistant ones and for human healthy cells will be searched.