Syntéza PROTAC konjugátů s potenciální antifungální aktivitou

• Název práce v češtině: Syntéza PROTAC konjugátů s potenciální antifungální aktivitou
• Název v anglickém jazyce: Synthesis of PROTAC conjugates with potential antifungal activity
• Klíčová slova: PROTAC, cílená degradace, antifungální, VHL, thalidomid, caspofungin, molekulární lepidla
• Klíčová slova anglicky: PROTAC, targeted degradation, antifungal, VHL, thalidomide, caspofungin, molecular glues
• Akademický rok vypsání: 2021/2022
• Typ práce: diplomová práce
• Jazyk práce: čeština
• Ústav: Katedra organické chemie (31-270)
• Vedoucí / školitel: Ing. Ondřej Baszczyňski, Ph.D.
• Řešitel: skrytý - zadáno a potvrzeno stud. odd.
• Datum přihlášení: 21.09.2022
• Datum zadání: 23.09.2022
• Datum potvrzení stud. oddělením: 23.09.2022
• Konzultanti: Ing. Rafael Navrátil, Ph.D.

Zásady pro vypracování

V souladu s katedrou Organické Chemie.

Seznam odborné literatury

Literatura: (dle konzultace se školitelem)
Veškerá dostupná literatura z databází Reaxys a SciFinder.

Předběžná náplň práce

Proteazom je proteinový komplex jehož úlohou je degradace nepotřebných nebo poškozených proteinů uvnitř buňky. Degradaci proteinů zajišťují proteolytické enzymy tzv. proteázy, které hydrolyzují peptidovou vazbu v proteinech. Nepotřebné proteiny, které jsou určeny k degradaci, jsou nejprve označeny malým globulárním proteinem Ubiquitinem, což vede k rozpoznání proteazomem a následné degradaci proteinu.
PROTAC (Proteolysis targeting chimeras) konjugáty jsou chemické sloučeniny využívající vnitrobuněčnou proteolýzu k degradaci cílových proteinů. Jedná se o hetero-bifunkční malé molekuly obsahující dva aktivní ligandy spojené linkerem, které umožňují degradaci vybraných proteinů. První ligand aktivuje ubiquitin ligázu a druhá pak váže cílový protein. Po vytvoření ternárního komplexu mezi cílovým proteinem, PROTAC konjugátem, a ubiquitin ligázou dochází k označení cílového proteinu ubiquitinem a následné degradaci proteinu.
Po návratu z programu ERASMUS (Bc. Tereza Gistrová, 4. ročník Mgr. studia, laboratoř Jamese Hodgkinsona, University of Leicester, GB), uchazečka volně naváže na téma PROTAC konjugátů s cílem vytvořit jiné PROTAC konjugáty, než ty které byly předmětem programu ERASMUS.
Cílem této diplomové práce bude připravit tzv. von Hipppel-Lindau ligand vhodný pro aktivaci E3 ubiquitin ligázy. Dále pak připravit sérii vhodných linkerů obsahujících Thalidomid, Pomalidomid, nebo von Hippel-Lindau ligand. Pokud se předchozí syntéza podaří, tak použít připravené linkery pro syntézu PROTAC konjugátů s potenciální antifungální aktivitou.

Předběžná náplň práce v anglickém jazyce

Proteasome is a protein complex responsible for the degradation of old or malfunctional proteins inside a cell. Protein degradation is processed by proteolytic enzymes called proteases, which mediate the peptide bond hydrolysis. Unnecessary proteins in the cell lare tagged by a small ubiquitin protein leading to recognition by proteasome followed by protein degradation.
PROTAC (Proteolysis targeting chimeras) conjugates are chemical compounds employing intracellular proteolysis. PROTACs are small molecules consisting of two ligands connected by a linker which allows protein degradation by employing ubiquitin ligase and protein of interest (POI). The first ligand activates ubiquitin ligase and the second ligand POI. Formation of ternary complex between POI, PROTAC conjugate, and ubiquitin ligase leads to protein degradation.
After returning from the ERASMUS program (Bc. Tereza Gistrová, fourth year of MSc. study, lab of James Hodgkinson, University of Leicester, GB), applicant will join another PROTAC project in our lab. The new project will have different target compared to the previous project.
Aim of this diploma thesis is the synthesis of von Hipppel-Lindau ligand useful for the activation of E3 ubiquitin ligase. Next, to prepare a series of linkers containing Thalidomide, Pomalidomide, or von Hippel-Lindau ligand. In case of successful synthesis of the linkers, the applicant will attempt the synthesis of PROTAC conjugates with potential antifungal activity.